综述：从PIK3CA突变到结直肠癌的理性PI3K抑制治疗

本综述系统探讨PI3K抑制剂在结直肠癌治疗中的进展与挑战。文章指出尽管PIK3CA突变在结直肠癌中高频发生（约20%），但PI3K抑制剂单药疗效有限，主要归因于KRAS/BRAF共突变导致的固有耐药。作者强调需通过分子分型筛选患者（如PIK3CA突变且KRAS/NRAS/BRAF野生型），并开发与EGFR抑制剂（如cetuximab）、CDK4/6抑制剂等联合疗法。文中还提出关注突变亚型（如外显子9与20）、等位基因频率（VAF）及反馈激活机制对疗效的影响，为精准治疗提供新方向。

　　

1 引言

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心激酶，在受体酪氨酸激酶下游调控细胞生长、增殖与存活。结直肠癌中，该通路与KRAS/BRAF/MEK通路共同失调，其中PIK3CA（编码PI3K的p110α催化亚基）突变发生率约20-25%。值得注意的是，PIK3CA突变常与KRAS突变共存（35-60%病例），而BRAF突变亦存在于15-25%的PIK3CA突变病例中。这种共突变模式提示单一靶向PI3K可能不足以抑制肿瘤生长，需联合阻断多通路节点。

2 PI3K抑制剂单药在结直肠癌中的疗效

早期临床试验中，PI3K抑制剂单药疗效有限：

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  Alpelisib（α亚基特异性抑制剂）在35例结直肠癌患者中客观缓解率（ORR）仅5.7%，且76.5%患者存在KRAS突变。

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  Taselisib（β亚基 sparing抑制剂）在NCI-MATCH试验中未观察到客观反应。

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  Copanlisib（α/δ亚基抑制剂）虽在其他癌种中ORR达16%，但结直肠癌患者无一响应。

  失败原因包括：未严格筛选PIK3CA突变患者、忽视共突变（如KRAS/BRAF）、以及PIK3CA突变异质性（仅半数位于热点密码子E542/E545/Q546/H1047）。

3 PI3K抑制剂联合治疗策略

联合治疗成为突破方向：

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  MEN1611（δ亚基 sparing抑制剂）联合Cetuximab：在PIK3CA突变且KRAS/NRAS/BRAF野生型患者中，疾病控制率（DCR）达71.4%，中位无进展生存期（mPFS）5.4个月。

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  Encorafenib（BRAF抑制剂）+Cetuximab±Alpelisib：三联方案未显著提升疗效，但3例PIK3CA突变患者PFS延长（19.5/9.2/5.9个月）。

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  与化疗联合（如Capecitabine+Alpelisib）均未显示获益，提示联合策略需精准匹配靶点。

4 PIK3CA突变与抗EGFR治疗耐药

研究证实PIK3CA突变多为早期克隆性事件，而非抗EGFR治疗（如Cetuximab）诱导获得。扩展基因检测（涵盖KRAS/NRAS/BRAF/PTEN/EGFR/MET等）可更好预测抗EGFR疗效。PIK3CA突变（尤其外显子20-H1047R）可能与原发性耐药相关，但非次要耐药主因。

5 PI3K抑制剂耐药机制

耐药涉及多因素：

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  分子层面：共突变（KRAS/BRAF）、WNT/β-catenin通路激活（核β-catenin积累）、GSK3β上调等。

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  生理反馈：PI3K抑制导致高血糖，引发胰岛素分泌恢复PI3K/AKT信号。

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  自噬调控：PI3K抑制可能解除对自噬的抑制，促进肿瘤应激存活。

  临床前研究显示，Tankyrase抑制剂或CDK4/6抑制剂（如Ribociclib）可协同PI3K抑制剂克服耐药。

6 新型治疗策略与未来方向

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  双靶点抑制剂：如Gedatolisib（PI3K/mTOR双重抑制剂）与Palbociclib（CDK4/6抑制剂）联用，在多种突变背景细胞系中诱导凋亡。

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  PROTAC技术：如ZM-PI05（靶向p110α的蛋白降解剂）对PIK3CA突变细胞活性显著高于Alpelisib。

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  免疫联合：PIK3CA突变肿瘤具高肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1上调，PI3K抑制可能增强MHC表达，提升免疫检查点抑制剂疗效。

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  代谢干预：限制高血糖饮食或使用Metformin（而非胰岛素）可能减少反馈性耐药。

7 结论

PI3K抑制剂在结直肠癌中的应用需摒弃"一刀切"策略，转向分子分型指导的联合治疗：

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  筛选PIK3CA突变且无KRAS/NRAS/BRAF共突变患者；

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  开发针对特定突变亚型（如外显子20-H1047R）的高选择性抑制剂；

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  探索与EGFR抑制剂、CDK4/6抑制剂、免疫疗法等的理性组合；

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  关注等位基因频率（VAF）和克隆演化以优化患者分层。

  唯有通过多靶点协同阻断和精准人群筛选，方能实现PI3K抑制在结直肠癌治疗中的突破。