基于AI定量评估新生血管性年龄相关性黄斑变性中视网膜液体积与视功能相关性：真实世界下初治与经治患者的对比研究

本研究利用经认证的人工智能（AI）算法定量分析新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者视网膜液体积，并与传统中心子区厚度（CST）进行对比，发现6毫米区域内视网膜内液（IRF）和视网膜下液（SRF）体积对最佳矫正视力（BCVA）的解释度最高（调整R2=0.204），尤其在经治患者中CST的预测价值显著下降。研究结果突显了液体积量化在评估疾病活动性和视功能预后中的重要性，为nAMD的精准管理提供了新依据。

　　

引言

新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是一种进展性视网膜疾病，其主要病理特征为黄斑新生血管（MNV）的形成及其引发的渗出性改变，导致液体积聚于视网膜内（IRF）、视网膜下（SRF）或色素上皮下（PED）。中心子区厚度（CST）作为传统评估指标，自抗血管内皮生长因子（抗VEGF）治疗时代早期便被广泛采用，但其仅基于六条径向扫描，无法充分反映三维光学相干断层扫描（OCT）体积中数百万体素所包含的丰富信息。因此，CST可能无法全面捕捉疾病活动状态，尤其是当液体分布于黄斑中心凹以外区域时。

随着谱域OCT（SD-OCT）技术的发展，视网膜的高分辨率三维成像成为可能，能够清晰显示不同液体腔隙的形态细节。近年来，临床实践中对nAMD疾病活动性的评估越来越依赖于OCT图像中病理性液体的判定。然而，单纯定性判断液体存在与否不仅易产生误差，还忽略了定量测量液体积所能提供的深度信息。尽管人工分割整个OCT体积需耗时数小时，难以常规开展，但人工智能（AI）驱动的OCT分析工具已逐步成熟，能够实现快速、精确的像素级液体积量化，并有助于发现新的疾病模式，深化对视网膜结构与功能关系的理解。

本研究旨在利用经认证的AI算法量化IRF、SRF和PED体积，评估其与CST在功能预后方面的关联，并对初治与经治nAMD患者的液体分布模式进行比较分析，从而为超越CST的精准化患者管理提供依据。

方法

纳入与排除标准

本研究为一项前瞻性、多中心、双盲、Ⅲ期随机试验的事后分析，连续纳入2021年2月至2023年8月期间就诊的具有活动性nAMD的患者基线数据。入选标准包括存在共识确定的活动性液体，伴有中心凹IRF和/或SRF，患者年龄≥50岁，最佳矫正视力（BCVA）≥1.0 logMAR（Snellen等效视力20/200）。排除标准包括涉及中心凹的显著地图样萎缩或纤维化。所有参与者均签署知情同意书，研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得各参与中心伦理委员会批准。

患者检查

所有患者均接受全面眼科检查，包括使用早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）视力表在4米距离测定BCVA。为评估形态学疾病活动性，采用SD-OCT（Heidelberg Engineering）进行成像，扫描模式为以中心凹为中心的20°×20°框架，由1024×97×496体素构成。

AI图像分析

采用经医疗器械法规（MDR）认证的AI算法（Fluid Monitor v2.5）对OCT体积中各体素进行全自动分割和量化，将其分类为背景、视网膜组织、IRF或SRF。PED被定义为视网膜色素上皮（RPE）与Bruch膜之间宽度≥300微米的区域。各液体腔隙的体素数量在ETDRS网格的1毫米、3毫米和6毫米直径圆内以纳升（nL）为单位进行绝对体积量化。视网膜层自动分割采用Iowa Reference算法完成。CST计算为ETDRS网格中心1毫米圆内内界膜（ILM）至Bruch膜的平均厚度。为确保分析准确性，对8只眼（2.8%）的Bruch膜分割错误进行了人工校正。

统计分析

采用直方图检验数据正态性。非参数数据以中位数和四分位距（IQR）表示，组间比较使用Mann–Whitney U检验。BCVA均值差异采用非配对t检验评估。通过线性回归分析BCVA与自动量化的IRF、SRF、PED体积及CST之间的关联，使用后退法剔除p>0.1的预测变量以确定最佳模型，所有模型均校正年龄和性别。设显著性水平p<0.05，统计分析使用IBM SPSS Statistics v29完成。

结果

基线特征

共纳入290例患者的290只眼，自动量化分析了28130个OCT B扫描。患者平均年龄71.7±10.6岁，女性占61%。其中初治患者134例（46.2%），经治患者156例（53.8%）。经治患者此前中位注射次数为17.0（IQR 7.0–23.5），距首次注射的中位时间为131.1周（IQR 50.0–256.0）。经治患者总液体积显著高于初治患者（p=0.02），而初治患者CST更厚（p=0.02）。初治患者在ETDRS各区域均表现出显著更高的IRF体积，而经治患者PED体积更大。初治患者平均BCVA为70.0±11.8字母，经治患者为73.1±9.4字母，初治组视力较差（p=0.016）。

液体类型体积与BCVA的相关性

线性回归分析显示，IRF对BCVA的负面影响最为显著，中心凹IRF每增加100 nL预计导致视力下降10.0字母（R2=0.099；p<0.001）。在3毫米区域内，IRF每增加100 nL对应视力下降4.2字母（R2=0.126；p<0.001）；在6毫米区域内，每100 nL IRF导致下降3.4字母（R2=0.119；p<0.001）。SRF体积在1毫米和3毫米区域内与视力无显著关联，但在6毫米区域内每100 nL SRF导致视力下降0.7字母（R2=0.048；p<0.001）。PED体积与BCVA无稳健关联。

多元线性回归分析

多元线性回归中，IRF体积增加仍对BCVA损害最严重，中心凹IRF危害最大（每100 nL下降9.8字母；p<0.001）。液体体积对BCVA变异的解释度随ETDRS网格直径增大而增加，IRF与SRF在6毫米区域组合时解释度最高（R2=0.204）。CST模型可解释16.6%的BCVA变异。所有模型中，加入初治状态作为预测变量可提高模型拟合度。

按治疗状态分层后，两组中BCVA变异的最大解释度均来自6毫米区域内IRF和SRF体积的量化（调整R2分别为0.140和0.225）。经治组中液体相关变量对BCVA变异的解释度平均低6%。在初治组，CST模型与6毫米液体模型相当（调整R2=0.198对0.225）；而在经治组，CST仅能解释6毫米液体模型一半的变异，且模型拟合度更差（调整R2=0.078对0.198）。关于不同液体腔隙，中心IRF在两组及各区域均对BCVA损害最大。经治组中，中心IRF和SRF体积与视力丧失显著相关（β?=?8.5字母/100 nL，p=0.004；β?=?6.7字母/100 nL，p=0.012）；初治组中，中心IRF和PED体积对BCVA有负面影响（β?=?10.8字母/100 nL，p<0.001；β?=?2.5字母/100 nL，p=0.037）。经治患者中，SRF体积通过扩大ETDRS区域持续成为显著负向预测因子。

讨论

本横断面分析评估了AI视网膜液体积量化与传统CST在nAMD患者中的功能关联，发现6毫米区域内IRF和SRF体积与BCVA的结构-功能相关性最强（调整R2=0.204）。结果表明BCVA不仅受中心1毫米区域变化影响，还受中心凹旁及周边液体因素影响，强调周边区域在患者管理中的重要性。经治队列中液体体积与BCVA的关联略弱，反映慢性病变和既往治疗眼中BCVA与结构因素的相关性更复杂，其视力可能更多受长期解剖学改变（如椭圆体带或RPE完整性）影响。

这些结果进一步挑战了传统CST指标。CST测量中央子区视网膜总厚度，患者可能呈现相似CST值但液体类型和空间分布迥异，对视力影响也不同。CST的局限性在分层分析中更为明显：初治组中CST模型解释度略低于6毫米液体模型，而经治组中CST仅能解释后者一半变异。这种治疗后的下降可能与CST融合了不同液体腔隙及长期病理变化有关。

经治患者接受抗VEGF治疗后出现液体积聚提示疾病活动不稳定，而初治患者液体积聚更可能反映MNV渗漏新近发生。初治眼总液体积较低但BCVA更差，表明液体积作为单一指标可能遗漏重要信息。IRF对视力的不利影响已获多项研究证实，而SRF和PED的影响仍存争议。所有模型中，IRF体积导致BCVA下降最多，可能因其主要影响神经感觉层。全自动三维OCT分割显示经治患者中心和6毫米区域IRF体积较低，提示抗VEGF治疗部分减少了液体；相反，初治眼中较高IRF体积可能预示更严重nAMD形式，伴椭圆体带破坏和更具侵袭性MNV，视觉改善能力较差。IRF的监测和最小化应是优先事项，强调初治眼早期检测以防不可逆损伤，并调整经治患者治疗策略以优化视力结局。

SRF体积在经治患者各区域仅轻度影响视功能，表明反复SRF暴露导致整个黄斑光感受器累积损伤。初治眼中SRF仅在全6毫米区域内显示负面影响，提示SRF空间范围可能取决于病程，疾病早期中心凹区域未受累。这意味着SRF短期对视功能可能非关键因素，但长期波动应避免。PED体积与BCVA的显著关联仅见于初治患者中心1毫米区域，尽管经治患者PED体积更大，表明PED在未治疗阶段对视力有负面影响，而长期稳定PED体积可能作为病程的替代标志物。分析VIEW研究发现PED体积增加后出现IRF，提示PED再激活。区分PED亚型并将其与视网膜功能和形态关联可进一步揭示PED在损害或保护视网膜组织功能及完整性中的作用。比较不同SRF和PED体积阈值以确定其有害上限可能解决其病理影响的争论。

比较分析突出了初治与经治复发眼之间黄斑液体积分布的差异，并强调其在IRF、SRF和PED方面的不同表型。这些液体腔隙对功能和反应模式的差异影响凸显了个体化治疗方案的重要性，尤其对有抗VEGF治疗史的患者。了解这些液体模式可指导基于个体视网膜精确液体分布的疗法优化，其背后机制的进一步研究可提高nAMD治疗疗效，尤其针对治疗抵抗病例，并为新兴治疗选择铺平道路。

研究存在一定局限性：经治患者此前使用的具体抗VEGF药物、注射次数和间隔未予考虑，这些因素可能影响视网膜形态和视力。为减少混杂并增加与临床试验的可比性，排除了涉及中心凹的萎缩和纤维化眼，因此其与IRF和/或SRF的视觉影响未作分析。视网膜下高反射物质（SHRM）未单独作为渗出标志，因其可能代表新生血管组织、纤维化、出血或脂质，故仅表现SHRM的眼未纳入，限制了结果对非渗出性或静止期nAMD表型的普适性。SHRM的异质性强调AI的补充作用，最终解读仍需专家评估。需进一步研究SHRM体积和亚型及其在疾病活动中的作用。横断面设计无随访数据，但研究良好展示了真实世界诊所中液体相关影响。未来研究需通过纵向分析确认液体-功能关联及其长期效应。尽管如此，结合近期证明AI能预测疾病进展和支持个体化治疗策略的研究，本研究结果强调了AI辅助视网膜图像分析在改善AMD监测和管理方面的潜力。

总之，本研究突出了AI驱动液体积测量作为nAMD初治和经治患者疾病活动性和视功能的有意义且实用的监测评估方法的潜力。通过超越CST并利用可靠、易用的体素级OCT液体积量化，我们不仅确认了中心IRF的有害影响，还揭示SRF和PED可能对视力有 distinct 但不一致的影响。我们进一步证明中心1毫米以外位置及治疗前状态的重要性，为考虑液体类型和治疗史的精准可靠nAMD管理提供了 promising 输入。