活带状疱疹疫苗接种与慢性呼吸系统疾病风险降低：一项模拟靶点试验的启示

本研究通过模拟靶点试验设计，利用韩国全国性大样本队列（n=2,519,582）发现，活带状疱疹疫苗接种可显著降低≥50岁人群慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘和间质性肺疾病（ILD）的发病风险（aHR 0.70, 0.68, 0.78）及相关住院风险（aHR 0.59, 0.54, 0.68），并揭示保护效应在非吸烟者中更显著且具有时间衰减特性，为疫苗的额外公共卫生效益提供了高级别证据。

　　

研究背景

带状疱疹（HZ）由水痘-带状疱疹病毒再激活引起，50岁以上人群因年龄相关性免疫衰老更易发病。约30%的未接种人群一生中会经历HZ发作，其并发症包括带状疱疹后神经痛和眼带状疱疹等。慢性呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘和间质性肺疾病（ILD）同样以持续性炎症为特征，且患者HZ感染风险更高，提示两者可能存在交互作用。近年研究发现活带状疱疹疫苗接种除预防HZ外，还可能通过减轻系统性炎症对痴呆和心血管疾病产生额外保护效应，但其对慢性呼吸系统疾病的影响尚不明确。

研究方法

本研究采用靶点试验模拟框架，整合韩国健康保险审查评估院（HIRA）的医疗保险数据、国民健康保险公团（NHIS）的国家健康检查数据以及疾病管理厅（KDCA）的疫苗接种记录，构建了2012年1月1日至2021年12月31期间2,519,582名≥50岁个体的全国性队列。暴露定义为在此期间至少接种一剂活带状疱疹疫苗（ZOSTAVAX或SKYZoster），主要结局为新诊断的COPD、哮喘和ILD及其相关住院事件。采用国际疾病分类第十版（ICD-10）编码和药物处方联合定义疾病事件，并设置3年回顾期排除既往患者。通过 stabilized inverse probability of treatment weighting（SIPTW）平衡协变量后，使用Cox比例风险模型计算调整风险比（aHR）和95%置信区间（CI），并计算8年限制平均生存时间（RMST）差异。

主要结果

加权后队列包含745,644名接种者和1,069,230名未接种者，平均年龄62.12岁（SD 3.45），男性占49.18%。活带状疱疹疫苗接种显著降低COPD（aHR 0.70, 95%CI 0.69–0.71；RMST差23.22天）、哮喘（0.68, 0.67–0.69；25.96天）和ILD（0.78, 0.73–0.82；2.39天）的发病风险，同时降低COPD（0.59, 0.53–0.65）、哮喘（0.54, 0.49–0.59）和ILD（0.68, 0.58–0.79）的住院风险。分层分析显示，当前吸烟者的保护效应弱于非吸烟者，尤其ILD风险降低仅在非吸烟者中显著（非吸烟者aHR 0.75, 0.70–0.80；吸烟者0.89, 0.78–1.02）。时间效应分析表明保护作用在接种后1-2年最强，持续至6年（COPD：1-2年aHR 0.69；≥6年0.89）。中介分析提示HZ介导了41%的保护效应（间接效应OR 0.41）。阴性对照结局（神经肌肉接头障碍和自我伤害）无显著关联，验证了结果特异性。

机制探讨

HZ引发的强烈免疫反应（包括CD4+ T细胞激活）可能加剧慢性炎症，而疫苗接种通过预防HZ减轻炎症负荷。COPD和哮喘的发病与系统性炎症密切相关，HZ感染可能通过免疫失调和微生物组改变参与疾病进程。ILD的发展与多种免疫激活因素相关，HZ可直接引起肺炎或通过系统性炎症促进ILD。吸烟可能通过改变细胞因子（如IL-2、IL-13）和免疫调节分子（如CEACAM6）表达削弱疫苗的适应性免疫应答，导致保护效应降低。疫苗有效性随时间衰减的现象与既往关于HZ保护持续时间（5-8年）及心血管疾病研究一致。

政策意义

本研究首次证实活带状疱疹疫苗接种对慢性呼吸系统疾病的预防效益，拓展了疫苗在老年健康管理中的价值。尽管吸烟减弱保护效果，但疫苗接种仍为吸烟者提供显著保护，强调戒烟与疫苗接种并行的必要性。重组带状疱疹疫苗可能提供更强保护，但需进一步研究验证。

研究局限

未测量职业史等潜在混杂因素；2012年前数据有限可能导致部分既往患者误纳入；慢性呼吸系统疾病前驱期长，疫苗可能延缓而非完全预防发病；韩国人群结果外推需谨慎；重组疫苗未纳入分析。

结论

活带状疱疹疫苗接种显著降低≥50岁人群慢性呼吸系统疾病发病和住院风险，且保护效应持续多年，为非吸烟者提供更强保护。该发现支持疫苗接种在缓解HZ负担之外的额外公共卫生价值，并为老年呼吸健康管理提供新策略。