成人屋尘螨过敏皮下免疫疗法（SCIT）的III期随机对照试验：聚焦中重度患者疗效验证

本研究通过一项多中心、随机双盲、安慰剂对照III期试验，评估了高剂量（50,000 AUeq/mL）皮下免疫疗法（SCIT）对屋尘螨（HDM）过敏成人患者的疗效与安全性。尽管主要终点（CSMS(n)）在总体人群中未达显著差异（p=0.0767），但事后亚组分析显示，中重度症状患者（基线dSS(n)≥2）的疗效具有临床意义（差异-0.39，p=0.0031），且安全性良好。研究强调基线症状严重程度对疗效评估的关键影响，为HDM过敏的个体化免疫治疗提供重要依据。

　　

研究背景与目的

屋尘螨（HDM）是全球范围内过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎的主要诱因，约50%的哮喘患者对HDM敏感。过敏性鼻结膜炎（ARC）作为HDM暴露的主要临床表现，影响全球10%–25%的人口，严重损害患者的生活质量和社会功能。虽然药物治疗可缓解症状，但无法改变疾病的免疫学进程。过敏原免疫疗法（AIT）通过诱导免疫耐受，不仅能缓解症状，还可能阻止疾病进展至哮喘。本研究旨在验证一种高剂量（50,000 AUeq/mL）皮下免疫疗法（SCIT）产品——采用 glutaraldehyde 交联的过敏原提取物（allergoid）吸附于氢氧化铝佐剂——在成人HDM过敏患者中的疗效和安全性。

研究方法

这项在欧洲多中心开展的随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入767名18–64岁HDM过敏性鼻结膜炎患者（伴或不伴控制良好的哮喘）。所有患者均经皮肤点刺试验、鼻激发试验（NPT）和特异性IgE（≥0.7 U/mL）确诊。患者按1:1随机分配至SCIT治疗组（50,000 AUeq/mL）或安慰剂组，治疗为期1年。主要终点是根据欧洲过敏与临床免疫学会（EAACI）标准定义的联合症状与用药评分（CSMS(n)），该评分聚焦鼻部症状，范围0–6。预设的最小临床相关差异（MCID）为0.25分。次要终点包括每日症状评分（dSS(n)）、用药评分（dMS）、生活质量问卷（RQLQ-S、EQ-VAS）及哮喘控制问卷（ACQ-7）等。

研究结果

疗效结果

在意向治疗（ITT）人群分析中，主要终点CSMS(n)的组间差异为-0.12（95% CI, -0.26 to 0.01；p=0.0767），未达到统计学显著性和预设的MCID阈值。次要终点分析也显示一致趋势，但均未达到显著性。

然而，事后分析发现，基线每日症状评分（dSS(n)）≥2的中重度症状患者（n=228）表现出显著且临床相关的治疗获益：CSMS(n)降低0.39分（95% CI, -0.64 to -0.13；p=0.0031），超过MCID阈值。该亚组在dSS(n)、dMS、Lebel评分、ACQ-7等多个次要终点上也一致显示显著改善。相比之下，轻度症状患者（dSS(n)<2）未显示显著治疗效应。

免疫学结果

SCIT治疗显著诱导了过敏原特异性IgG和IgG₄抗体的升高，且该效应在总体人群与亚组间幅度相似。但抗体水平与临床疗效（如CSMS）未显示定量相关性，提示功能性抗体活性（如IgE抑制能力）可能是更可靠的生物标志物。

安全性结果

治疗期间共记录2954例治疗期不良事件（TEAEs），其中药物相关事件在活性组发生率较高（63.2% vs 安慰剂组31.1%）。大多数事件为轻度（70.9%）或中度（27.6%）。局部反应在活性组更常见（59.9% vs 23.6%），但系统性反应发生率组间相似（活性组13.8% vs 安慰剂组10.1%），且主要为Grade 0或I级。未报告严重过敏反应（Grade IV）。严重不良事件（SAEs）组间分布均衡，均评估与治疗无关。安全性在轻重症状亚组间无差异。

讨论与结论

本研究未在总体人群中达到主要终点，很可能源于纳入了过多轻度症状患者（539/767），稀释了治疗效应。事后分析证实，SCIT 50,000 AUeq/mL在中重度HDM过敏患者中具有明确、临床相关的疗效，且安全性良好。这一发现强调：未来HDM-AIT临床试验应依据基线症状严重程度（如dSS(n)≥2）精准入组，以确保能检测到治疗效应。此外，CSMS(n)作为HDM过敏的入组标准需谨慎使用，因患者用药可能掩盖真实症状负担。

本研究为后续III期试验（已于2024年9月启动）的设计提供了关键依据，即采用dSS(n)≥2作为入组标准，聚焦中重度患者。尽管在轻度患者中未显示显著疗效，SCIT仍可能为其提供症状缓解和长期获益，但临床试验需针对更严重人群以明确验证疗效。

总之，50,000 AUeq/mL剂量的SCIT产品安全耐受，并在中重度HDM过敏患者中展现出显著疗效，强调了基线症状严重程度对AIT疗效评价的关键影响，推动了HDM免疫治疗的精准化发展。