成人唐氏综合征阿尔茨海默病连续谱中的脑灌注研究：揭示与散发性AD相似的早期血流动力学改变

本研究利用伪连续动脉自旋标记（pCASL）技术，首次系统描绘了唐氏综合征（DS）人群在阿尔茨海默病（AD）连续谱上的脑血流（CBF）与动脉通过时间（ATT）变化模式。研究发现，DS患者在出现临床症状前即已表现出后部脑区的低灌注，其模式与散发性AD（sAD）高度相似，且与脑脊液Aβ1–42/Aβ1–40、p-tau181及海马体积等AD生物标志物显著相关。该成果提示pCASL是监测DS相关AD早期功能性改变的敏感工具，具有重要临床转化潜力。

　　

1 背景

唐氏综合征（Down syndrome, DS）患者因21号染色体三体导致淀粉样前体蛋白（APP）基因过表达，从而拥有极高的阿尔茨海默病（AD）发病风险。DS个体通常在30岁左右开始出现脑脊液（CSF）Aβ_1–42水平下降，35岁左右出现CSF和血浆tau蛋白水平升高。尽管已有研究对DS中的AD相关灰质（GM）萎缩模式进行了探讨，但关于该人群脑灌注的知识仍十分有限。

在散发性AD（sAD）中，动脉自旋标记磁共振成像（ASL-MRI）技术已被证明能够检测到早期的脑血流（CBF）变化，这些变化通常先于可检测的记忆缺陷出现，表现为约10%至20%的CBF降低，且主要发生在AD病理通常累及的区域，如颞顶叶皮层、后扣带回、楔前叶和内侧顶叶皮层。这些CBF的降低与认知障碍的严重程度相关，并能预测从正常认知到轻度认知障碍（MCI）及从MCI到AD的进展。

此前仅有一项研究使用脉冲式ASL（pASL）评估了DS成人的脑灌注，报告了AD临床严重程度与全脑GM CBF降低之间存在显著关联，并观察到CBF在45岁左右随年龄增长出现急剧下降。然而，这些改变的病理相关性以及DS成人中AD相关的脑灌注区域模式仍知之甚少。此外，动脉通过时间（ATT）这一能提供早期血管功能障碍和灌注效率核心信息的ASL MRI参数，尚未在DS人群中进行研究。

本研究的主要目的是全面描绘DS个体在AD连续谱上CBF和ATT改变的地形分布。具体而言，我们使用伪连续ASL（pCASL）来表征和比较DS在不同AD临床阶段的CBF和ATT改变模式，并将其与整倍体认知未受损（eCU）个体和sAD患者进行比较。我们进一步探讨了人口统计学因素（如年龄和性别）对这些区域ASL指标的影响，并探索了其与AD和脑血管生物标志物的关系，以更好地理解它们在sAD和DS中的病理基础。

2 方法

2.1 研究参与者

这项横断面研究在单中心进行。成年DS参与者（年龄≥18岁）招募自基于人群的巴塞罗那唐氏综合征-阿尔茨海默病神经影像倡议（DABNI）。eCU个体和sAD患者招募自圣保罗神经退行性疾病倡议（SPIN）研究。仅同时拥有T1加权和ASL成像MRI扫描的参与者被纳入本研究。

2.2 临床与神经心理学评估

参与者接受了载脂蛋白E（APOE）单倍型筛查和全面的神经病学及神经心理学评估。DS参与者根据共识会议被分为不同的临床组：无症状（aDS）、前驱期（pDS）和痴呆期（dDS）。sAD患者的临床诊断依据美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准进行。eCU参与者需满足严格的纳入标准以确保无认知或神经系统疾病。

2.3 神经影像数据

2.3.1 MRI采集协议

参与者使用3T Siemens-Prisma扫描仪进行MRI扫描，序列包括T1加权（T1w）、磁敏感加权成像（SWI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）和ASL扫描。pCASL采集使用3D梯度自旋回波（GRASE）背景抑制序列来测量静息态CBF。

2.3.2 质量控制

对4D pCASL图像进行了盲法随机系统视觉检查以确保采集质量。使用内部开发的脚本排除存在运动伪影的特定容积。

2.3.3 MRI预处理与CBF/ATT量化

使用统计参数图12（SPM12）中的计算解剖学工具箱（CAT12）预处理结构T1w图像并提取海马体积和总颅内体积（TIV）。使用开源软件ASLPrep（版本7.2）处理和分析pCASL数据。使用FSL的动脉自旋标记贝叶斯推理（BASIL）工具箱生成CBF和ATT图。CBF和ATT图均归一化至蒙特利尔神经学研究所（MNI）152标准脑模板，并使用12 mm全宽半高（FWHM）高斯核进行平滑。

2.3.4 脑血管病变

白质高信号（WMH）和脑微出血（MB）的分割遵循课题组先前建立的协议。

2.4 流体生物标志物

一部分参与者在MRI采集后2年内接受了腰椎穿刺以收集CSF，并使用商业化免疫测定法在全自动平台（Lumipulse; Fujirebio Europe）上量化Aβ_1–42/Aβ_1–40比率以及苏氨酸181位点磷酸化tau（p-tau181）的浓度。

2.5 统计分析

所有统计分析使用R软件（版本4.0.4）、Python（版本3.8）和MATLAB（版本2018a）进行。由于样本量有限，将处于前驱期和痴呆期的DS个体（pDS和dDS）以及处于MCI和痴呆期的整倍体个体分别分组为症状性DS（sDS）和sAD进行分析。

3 结果

3.1 样本构成

共193名参与者接受了包含T1w和ASL图像的3T MRI扫描。经过质量控制，最终样本包括130名成年人，其中51名eCU成年人，54名DS个体（30名aDS，19名sDS，5名uDS）和25名sAD个体。

3.2 年龄的影响

年龄与eCU组的全局GM CBF中值呈负相关（R2 = 0.113, p = 0.02），但在DS和sAD组中不显著。体素水平分析显示，年龄在eCU组中具有广泛影响。在DS中，年龄相关效应主要存在于左顶上回和楔前叶。在sAD组中，仅在下枕叶发现一个与年龄相关的小簇。全局ATT测量显示与年龄在eCU和sAD组中呈显著正相关，但在DS中不显著。

3.3 性别的影响

在eCU和sAD组中，女性和男性之间的全局GM CBF存在显著差异，女性值显著高于男性。在DS中未发现显著的性别间差异。体素水平分析揭示了eCU女性在大多数脑结构中灌注高于男性。在DS中，除枕中叶一个小簇外，没有区域显示出显著的性别效应。在sAD中，性别效应在颞枕顶叶区域最为明显。性别间在ATT上的差异很小。

3.4 诊断组对全局GM灌注和ATT的影响

组间比较显示，全局GM灌注存在显著差异（F = 5.16, p = 0.002），但ATT无显著差异（F = 1.97, p = 0.12）。eCU组的灌注显著高于sDS组和sAD组，但与aDS组无显著差异。在ATT方面，eCU、aDS、sDS和sAD组之间未观察到显著差异。

3.5 CBF和ATT的模式

各组的CBF和ATT中值图被呈现。在eCU中，显示最高灌注的脑区包括颞顶叶和额叶区域。在aDS中，全脑灌注下降，但地形分布与eCU相对相似。相比之下，两个症状组（sDS和sAD）均呈现明显的灌注减少，尤其是在颞顶叶结构。关于ATT，eCU和aDS组共享相似的ATT模式。在症状组中，整体模式相对保留，尽管在顶枕叶区域观察到ATT增加，尤其是在sAD组中。

3.6 诊断组对区域CBF的影响

统计组间比较显示，与eCU相比，aDS在后扣带回、颞下回和枕叶区域、杏仁核和眶额皮层存在显著低灌注。sDS组与eCU组相比，呈现扩展的低灌注模式。sAD组也注意到广泛的低灌注模式。aDS和sDS之间的比较显示在角回、顶下小叶、楔前叶和中央后回区域灌注显著降低。两个症状组sDS和sAD之间的比较显示差异极小。

3.7 诊断组对区域ATT的影响

组间ATT比较显示DS中的差异有限。eCU组的ATT值在额上回和额中回的小簇中低于aDS组，并在尾状核和壳核中低于sDS组。在sAD与eCU相比，在颞枕叶区域观察到更广泛的ATT增加模式。在DS组内，aDS在右颞下回的一个小簇中ATT低于sDS。此外，sDS组在角回、顶下小叶和额下回三角部的小簇内ATT值低于sAD组。

3.8 与AD生物标志物的关系

在接受了腰椎穿刺的参与者子集（n=82）中，我们发现全局GM CBF与CSF Aβ_1–42/Aβ_1–40水平之间存在显著的线性相关（R2 = 0.13; p < 0.001）。区域分析显示了广泛的相关性。当分析仅限于非eCU组时，全局关联不再显著，但体素水平分析在楔前叶、前颞叶和背外侧额叶皮层仍然显著。全局GM CBF与CSF p-tau181水平在整个群体中呈显著负相关（R2 = 0.08; p = 0.01），但在非eCU组中不显著。区域分析与CSF Aβ_1–42/Aβ_1–40高度相似。最后，较低的海马体积与整个群体中较低的全局CBF显著相关（R2 = 0.086, p = 0.004），但在非eCU组中不显著。

在整个队列中，GM中的总ATT与CSF Aβ_1–42/Aβ_1–40（R2 = 0.01, p = 0.37）和p-tau181（R2 = 0.03, p = 0.1）无显著相关，但与海马体积相关（R2 = 0.054, p = 0.001）。仅考虑非eCU人群时也观察到类似模式。体素水平和ROI分析显示关联主要涉及颞枕叶区域。

3.9 与血管影像特征的相关性

我们探讨了两种ASL指标与WMH体积和MB存在之间的关系。在整个队列或非eCU组中，全局GM CBF与WMH体积无显著相关，但与ATT存在 modest但显著的相关性。关于MB，其存在与CBF和ATT的显著降低相关。

4 讨论

本研究使用非侵入性方法pCASL来表征DS成人在AD连续谱上的脑灌注和ATT模式。结果显示，与eCU参与者相比，aDS在后扣带回和颞枕叶区域出现脑灌注降低。在症状阶段，DS个体呈现更广泛的大脑低灌注模式，显著涉及颞顶叶、扣带回和背外侧额叶区域。这种低灌注模式与在sAD中观察到的大部分重叠，并包括与AD病理和生物标志物密切相关的区域。这些结果表明，pCASL是一种敏感的成像方式，可用于捕捉DS成人中与AD相关的早期功能异常。

研究发现eCU中存在与年龄相关的灌注下降，且ATT随年龄增长而增加，表明脑血管效率受损可能导致灌注不足。DS中与年龄和CBF及ATT的关联不太明显，表明这些指标的变异可能由衰老以外的病理因素驱动。在sAD中，ATT而非灌注与年龄表现出强关联。

研究揭示了eCU和sAD中女性GM CBF高于男性的性别差异，这可能与性激素对血管反应的影响和血管风险因素的流行率有关。在DS人群中，未观察到强烈的性别差异，这可能与DS女性更早绝经、甲状腺功能减退症患病率更高或血管风险因素普遍较低有关。

症状性DS个体表现出广泛的低灌注，主要影响内侧和外侧顶叶、扣带皮层、后颞叶和背外侧额叶区域，该模式与DS人群中报道的AD相关脑葡萄糖代谢低下模式高度重叠。sDS和sAD的低灌注地形总体上一致，强调了DS与其他形式的AD共享的病理生理过程。

在aDS中观察到区域灌注变化，表明存在与AD病理相关的早期功能改变。与eCU个体相比，aDS主要在后扣带回和后颞叶表现出较低灌注。调整年龄和性别后，这些差异在后扣带回变得更加明显，并扩展到外侧颞枕叶区域和背外侧前额叶皮层。

尽管在aDS和sDS中观察到脑灌注的显著降低，但ATT的变化相对较小，并且ATT在DS的AD临床阶段未显示显著变化。这表明AD可能减少了输送的血液量（即降低CBF），而未高度影响血液到达组织的速率（即ATT相对保留）。这可能由影响组织水平交换（即小动脉/毛细血管）的微血管功能障碍而非大动脉血流所致。

研究结果还表明，AD的病理标志物和神经退行性变与CBF减少和ATT增加相关。两种ASL指标均与CSF Aβ_1–42/Aβ_1–40、CSF p-tau181水平和海马体积呈线性相关。

本研究存在某些局限性，包括样本量相对较小，以及ASL数据预处理缺乏普遍接受的金标准方法。

总之，我们发现脑灌注在沿AD连续谱的DS成人中受损。在症状阶段，低灌注的地形分布主要位于颞顶叶和额叶区域，并与sAD中的损伤大部分重叠。重要的是，顶叶结构的脑灌注区分了aDS和sDS，并与各种AD生物标志物相关。这些结果表明pCASL可以检测DS中与AD相关的早期功能变化，这对疾病监测具有临床意义。目前需要更多的研究来比较pCASL与其他功能成像方式（如氟脱氧葡萄糖PET）在检测AD阶段和监测疾病进展方面的敏感性。