轻度肾功能障碍对基于血液的生物标志物预测神经心理学与神经影像学结局准确性的影响：一项长达9年的随访研究

本研究发现，即使是轻度肾功能障碍（CKD）也会显著影响阿尔茨海默病（AD）相关血液生物标志物（如GFAP、NfL、Aβ42、p-tau231）的预测效能。研究强调，在解读血液生物标志物结果时必须考虑肾功能（eGFR）的调节作用，尤其对神经丝轻链（NfL）的临床解释影响最大，这对AD的精准诊断和预后评估具有重要临床意义。

　　

1 引言

慢性肾脏病（CKD）对阿尔茨海默病（AD）血浆生物标志物的影响尚不明确。本研究旨在探讨肾功能下降是否影响血浆生物标志物对神经心理学和神经影像学结局的预测准确性。血液生物标志物如淀粉样蛋白β（Aβ）、磷酸化tau（p-tau）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）虽具有广阔应用前景，但其水平易受常见医疗合并症影响，尤其是肾功能减退。CKD在65岁以上人群中的患病率达38%，估计肾小球滤过率（eGFR）降低与多种血浆生物标志物水平升高相关，可能反映这些蛋白质在血液中的清除受损。然而，这些变化是否影响生物标志物的诊断和预后效用仍未知。

2 方法

2.1 研究队列

参与者来自范德比尔特记忆与衰老项目（Vanderbilt Memory and Aging Project），这是一项纵向观察性研究，纳入基线无痴呆的老年人。所有参与者完成医学史回顾、临床访谈和神经心理学评估，认知状态由共识小组确定，分为认知未受损（CU）、早期轻度认知障碍（MCI）和MCI。排除标准包括主要精神疾病、MRI禁忌症、其他神经系统疾病史等。基线评估包括空腹采血、多模态脑MRI、神经心理学评估等，并在18个月、3年、5年、7年、9年和11年时进行随访。

2.2 液体收集与生化分析

基线时进行空腹静脉采血，立即完成临床实验室工作包括肌酐定量。eGFR使用CKD流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算。血浆在采集后3小时内分离，并储存于-80°C直至分析。所有血浆生物标志物在瑞典萨尔格伦斯卡大学医院临床神经化学实验室批量分析，使用Quanterix Neurology 4-plex E测定GFAP、NfL、Aβ₄₂和Aβ₄₀浓度，p-tau₂₃₁使用内部Simoa测定。所有标志物的测定内变异系数均<10%。

2.3 神经心理学评估

参与者每次访视时完成全面神经心理学测试，涵盖语言、信息处理速度、视觉空间技能、执行功能和情景记忆。为减少多重比较，使用潜变量模型计算执行功能和记忆复合z分数。

2.4 脑MRI采集与后处理

使用3T Philips Achieva系统进行扫描。T1图像使用多图谱和FreeSurfer处理后获取体积和皮质厚度。AD特征区复合测量通过汇总双侧皮质厚度计算。T2 FLAIR图像使用病变分割工具包处理以识别白质高信号（WMH）。所有纵向神经影像数据使用ComBat方法进行谐调。

2.5 协变量

所有协变量在基线收集，包括年龄、性别、种族/民族、教育程度、载脂蛋白E（APOE）ε4携带者状态、弗雷明汉卒中风险Profile（FSRP）评分（排除年龄点数）和认知状态。

2.6 分析计划

首先使用线性回归模型检验基线血浆生物标志物与基线神经心理学和神经影像学结局的横断面关联。纵向分析使用线性混合效应模型检验基线生物标志物与结局随时间的变化。随后模型检验生物标志物与eGFR的交互作用，并按CKD分期（无CKD/1期：eGFR >90；2期：eGFR 60–89；3期：eGFR 30–59）分层分析。使用错误发现率（FDR）校正多重比较，显著性设为p<0.05。

3 结果

3.1 参与者特征

共纳入333名成年人，年龄60-92岁，41%女性，35% APOE ε4携带者。平均eGFR为74±16 mL/min/1.73m2，17%无CKD/1期CKD，65%为2期CKD，18%为3期CKD。3期CKD参与者年龄更大，非西班牙裔白人比例更低，FSRP评分更高，所有血浆生物标志物水平更高（p<0.02）。各组在CSF淀粉样蛋白阳性率、APOE ε4状态和基线认知状态上无差异。

3.2 血浆生物标志物与认知

横断面模型中，血浆GFAP与波士顿命名测试（BNT）、动物流畅性、执行功能和记忆复合评分相关（p<0.04）。NfL与BNT、动物流畅性、Hooper视觉组织测试（HVOT）、执行功能和记忆复合评分相关（p<0.05）。Aβ₄₂与任何神经心理学评分无关。p-tau₂₃₁与执行功能和记忆复合评分相关（p<0.05）。

横断面交互模型中，NfL与eGFR在编码（p=0.02）和HVOT（p=0.04）上存在交互作用；Aβ₄₂与eGFR在记忆复合评分上存在交互作用（p=0.03）。分层模型中，肾功能较好者生物标志物与认知结局的关联更强。所有显著交互作用经FDR校正后减弱（pFDR>0.24）。

纵向模型中，GFAP、NfL和p-tau₂₃₁均与所有认知结局的轨迹相关（p<0.004），Aβ₄₂无关。纵向交互模型中，GFAP与eGFR在BNT评分上交互（p=0.02）；NfL与eGFR在BNT、动物流畅性、数字序列、编码、HVOT和执行复合评分上交互（p<0.03）；Aβ₄₂与eGFR在BNT和动物流畅性上交互；p-tau₂₃₁与eGFR在执行复合评分上交互（p=0.04）。分层模型中，肾功能较好者关联更强。NfL与eGFR在BNT、动物流畅性、数字序列、HVOT和执行功能上的交互作用经FDR校正后仍显著。

3.3 血浆生物标志物与神经影像结局

横断面模型中，GFAP与下侧脑室体积和AD特征复合皮质厚度相关；NfL与枕叶、海马和下侧脑室体积相关；Aβ₄₂与额叶、顶叶体积和AD特征复合相关；p-tau₂₃₁无关。

横断面交互模型中，GFAP与eGFR在枕叶WMH和AD特征复合上交互；NfL与eGFR在下侧脑室体积和颞叶WMH上交互。分层模型中，肾功能较好者关联更强。NfL与eGFR在下侧脑室体积上的交互作用经FDR校正后仍显著。

纵向模型中，GFAP和NfL与额叶、颞叶、顶叶、枕叶体积、海马体积、下侧脑室体积以及额叶、顶叶、枕叶WMH的轨迹相关；Aβ₄₂与顶叶灰质体积相关；p-tau₂₃₁与海马和下侧脑室体积以及各叶WMH相关。

纵向交互模型中，GFAP与eGFR在额叶和枕叶WMH上交互；NfL与eGFR在海马体积、下侧脑室体积、额叶和顶叶WMH上交互。分层模型中，肾功能较好者关联更强。NfL与eGFR在下侧脑室体积和额叶WMH上的交互作用经FDR校正后仍显著。

4 讨论

本研究发现在无严重CKD的社区老年人中，肾功能即使轻微下降也会影响AD及相关病理的血浆生物标志物水平及其对神经心理学和神经影像学结局的预测准确性。所有血浆生物标志物水平随肾功能下降而升高，且生物标志物与临床结局的关联在肾功能较好者中更强，尤其在3期CKD中减弱或消失。这表明肾功能减退可能导致血液蛋白清除减少，从而虚假抬高生物标志物水平，独立于AD病理。

NfL受肾功能影响最为显著，其与eGFR的交互作用影响语言、处理速度等关键神经心理学结局以及海马萎缩、脑室扩大等神经影像结局。这提示在解读血浆NfL时应谨慎考虑肾功能状态。此外，黑人中CKD患病率更高，而NfL作为非Aβ相关标志物在黑人中可能更有预测价值，但肾功能的影响可能加剧健康差异。

其他生物标志物如GFAP、Aβ₄₂和p-tau₂₃₁与eGFR的交互作用较弱且未通过多重比较校正。未来研究应纳入更严重CKD患者以进一步验证。

本研究优势包括长期随访、全面评估和充分控制混杂因素。局限性包括样本以非西班牙裔白人和高教育水平为主，缺乏严重CKD患者，eGFR可能受非肾脏因素影响，以及可能存在假阳性结果。

总之，本研究强调在临床解读AD血液生物标志物时必须考虑肾功能，尤其是eGFR的调节作用，以避免误诊和错误预后判断。建议所有接受血浆生物标志物检测的患者同时测量eGFR以辅助结果解释。