综述：被埋藏的宝藏？人类脑部疾病中被忽视和新发现的进化贡献

这篇综述深入探讨了神经疾病研究中的进化视角，强调从遗传、细胞、网络到行为和文化等多层次分析人类脑部疾病的演化根源。文章系统阐释了“不匹配理论”（mismatch）和“拮抗多效性”（antagonistic pleiotropy）等核心进化概念，揭示了现代人类在长寿和文化快速演进背景下，祖先适应性机制如何转化为当前神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和多发性硬化（MS））的潜在风险因素，为跨学科研究和精准医疗提供了新范式。

　　

差异化的脑解剖结构 specialization

尽管所有哺乳动物大脑的基本结构（bauplan）相似，但人脑（Homo sapiens, HS）与非人灵长类（NHPs）存在若干定量差异。宏观上，人类端脑显著扩大，即使考虑异速生长（脑大小与体重比）仍如此。神经发生从基底祖细胞开始，沿放射状轨迹迁移分化。人类通过机械和分子过程的动态交互及多基因改变，确保了新皮层的尺寸和复杂性，这些过程也带来多种神经发育脆弱性风险。

现代人脑与尼安德特人脑容量相近，但近期研究发现现代人新皮层更大，尤其额前皮层在连接性和复杂性上变化显著。后顶叶皮层在现代人中也有所扩展。人类并非在神经元绝对数量、脑体质量比、绝对皮层尺寸或脑回化程度上领先，但拥有灵长类中最大的脑。脑回化程度随脑尺寸增加而升高，更多受非遗传因素影响，而脑尺寸则更受遗传控制。脑回化异常见于癫痫、痴呆和注意缺陷多动障碍（ADHD）等疾病。

微观解剖上，人类新皮层区域细胞和纤维结构呈现高度变异，神经元密度较低，反映神经元高度分支和延长的构型，且星形胶质细胞与神经元比率进化中大幅下降。突触密度极高（每个神经元达20,000个），分支广泛，这种结构复杂性伴随比NHPs更慢的成熟和发育延迟。

胶质细胞在人脑中也有显著变化。从无脊椎到脊椎动物，胶质细胞功能复杂性大幅增加，哺乳动物中胶质细胞高度异质，包括少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。仅NHPs和HS中存在软膜下板层内星形胶质细胞。尽管曾报道HS中胶质细胞与神经元比率更高，新技术支持人脑中该比率为1:1。胶质细胞承担稳态和防御功能，萎缩、功能丧失及反应性重塑和星形胶质细胞增生伴随多种人脑疾病。少突胶质细胞负责神经元髓鞘化，多发性硬化（MS）作为中枢脱髓鞘疾病自然仅影响人类，可能与人类出生后髓鞘化、修剪和脑成熟时间大幅延长有关，从而在人生第三个十年触发免疫介导的脱髓鞘。星形胶质细胞负责星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS），先在胶质细胞中进行有氧糖酵解，随后以L-乳酸形式为神经元供能。人脑葡萄糖消耗估计为450 μmol/min，远高于NHPs的30-60 μmol/min，这源于人类神经元数量大幅增加，尤以额前皮层为著，代谢需求比NHP高4倍。

除代谢角色外，L-乳酸可作为神经递质，刺激早期基因如Arc和c-Fos表达，它们在长时程增强（LTP）诱导后激活，下行于NMDA受体激活。LTP和突触可塑性可被代谢调节，阻断星形胶质细胞L-乳酸增加会抑制LTP、损害记忆和树突棘更新。L-乳酸在认知功能上的整体改善表明它可能有益于细胞存活，延缓衰老。总之，L-乳酸形成促进神经可塑性，对神经保护至关重要，因此体育锻炼诱导其产生可延缓脑老化和神经退变，而久坐生活方式可能有害。糖原是L-乳酸的另一来源，特异积累在脑中的突触周围星形胶质细胞过程中，并在LTP后招募。这一关键能量储备在睡眠中积累，其功能紊乱周转被提出作为连接HS中睡眠和情绪障碍的机制。例如，睡眠剥夺可能导致糖原可用性减少，已知会通过减慢细胞外钾和谷氨酸清除而损害谷氨酸能突触传递，这是人类偏头痛和情绪障碍的已知原因。

营养层面上，为满足人脑高能量需求，无法通过增加觅食时间无限扩展能量供应，因此人脑扩张与胃肠道 tract（GIT）退化间可能存在权衡，这只有通过处理富含蛋白质食物（即烹饪作为文化进化）才成为可能。这也引发推测，即GIT层面神经元系统的回归对疾病起始有更高易感性，这可至少部分解释突触核蛋白病的局部触发。

探索不同层次的进化影响

遗传水平

用多基因评分预测神经疾病风险引发许多竞争性进化解释，增加模型构建复杂性，未来或可通过人工智能（AI）应用解决。我们提出几种方法探讨进化驱动的遗传对神经疾病的影响。

神经元中基因表达差异

人类神经疾病前沿涉及基因表达调控变化。人类新皮层中差异基因上调已在1975年由King和Wilson提出，他们开创性论文标题完美总结：“人类和黑猩猩：它们的分子如此相似，调控突变可能解释其生物学差异。”通过单个调控蛋白功能变化，可能引发许多基因表达变化，进而导致不同细胞分子网络排列。尽管黑猩猩和人类共享几乎相同的调控基因，当前技术识别出约100个物种特异基因在人类中不同调控。FOS和JUN基因活动在HS和NHPs间以高度分离模式运行。差异基因表达也通过影响多基因表达的扩散分子变化（TRANS）实现。特定于神经学考量，神经元比非神经元细胞表达更多基因，RNA剪接和处理变化是少突胶质细胞和祖细胞的突出特征。此外，基因与环境间的前向和后向交互尤其适用于人类新皮层，它比NHP新皮层更易受环境影响。

拮抗多效性

尽管仅少数神经疾病是单基因遗传高外显率，大多数遗传更复杂，提示基因组合每个赋予有限疾病风险，受各种（环境）因素更大影响。通常，拮抗多效性起作用。这一生物学概念首先在衰老研究中描述，认为单个基因可有多种效应，有些有益有些有害，取决于语境。例如，基因可能早年增加生殖成功但晚年促进衰老或疾病。重要的是，它也表明与神经疾病相关的基因突变并非 primarily 缺陷突变。因此，通过增强炎症反应，APOE4首先保护 against 感染，例如儿科肠道感染，但后来增加老化和神经退变易感性。有趣的是，虽然parkin（一种肿瘤抑制因子）通过PRKN基因体细胞突变减少可能增加某些癌症风险，但也报道功能丧失突变导致Parkin缺乏可能对黑色素瘤发展有保护效应。因此，可假设在暴露于明亮光线的狩猎-采集人群中存在正选择。相反，随着人类生存机会增加，Parkin耗竭的优势丧失，因为遗传PRKN突变增加老年个体神经退变风险。这一劣势留在“进化阴影”中，因为Parkin缺乏导致PD的典型发病年龄在第四十年， thus 过去人类生殖峰值年龄。因此，没有选择压力 against 其传播，Parkin缺乏在进化中从促生存因子转变为年龄相关神经退变成因。尽管时有争议，有人提出DRD4基因变体的七重复等位基因表达可能是ADHD的遗传风险因素。该等位基因似乎与“新奇寻求”相关， thus 可能在狩猎-采集者中被正选择，其在类似环境中比久坐人群更 prevalent。一致地，一项对亚马逊和巴塔哥尼亚美洲原住民人群的大型研究发现 recent past 狩猎-采集者和农业人口间等位基因分布显著差异，狩猎-采集者中7R等位基因显著增加。目前多发性硬化（MS）的最高遗传风险因素之一，标签SNP for HLA-DRB1 * 15:01在最先驯化动物的人群中免疫学优势， thus 暴露于新病原体。这些早期牧民从Pontic草原迁移到西欧和北欧约5000年前，惊人匹配这些欧洲区域当前MS患病率。最后，“新”人类特异基因如FOXP2基因对语言能力有积极影响，但也认为增加自闭症风险。表1列出了其他与神经疾病相关的基因，但具有拮抗多效性特性。注意，这一重叠原则也适用于其他遗传机制。

适应性古基因渗入（AAI）

在构建现有人类遗传结构过程中，其他古人类有 considerable 影响：尼安德特人、丹尼索瓦人以及未识别“幽灵”古人类。HS与这些其他古人类 around 50,000年前发生杂交。来自尼安德特人的基因流可能特别重要，估计HS中仍存在2%的尼安德特人遗传变体。“古遗传变体” thus 从尼安德特人和丹尼索瓦人渗入，在祖先环境中适应，但可能在HS现代条件下 exert 有害效应， due to 现代与古代生活方式间不匹配。AAI of 基因对免疫力 mostly 有 favorable 影响，保护 against 某些病毒感染或人畜共患病，当HS迁移到欧亚新环境时。然而，尽管古人类中遗传变体可能适应过去环境条件，它们可能不再在HS现环境中有利（进化不匹配）。AAI塑造行为表型，尚未成为疾病表型，涉及例如睡眠质量或抑郁发作长度。从尼安德特人渗入的DARS基因的一个等位基因保护 against 白质疾病。从丹尼索瓦人基因组的AAI诱导更好适应高海拔生活，然而有血液粘度更高的权衡。尽管通常尼安德特人等位基因在大脑中下调，它们的富集增加奖赏寻求和冲动性， thus 可能增加这些行为在现代社会中神经学 pertinent 水平风险（ADHD、成瘾和帕金森综合征中的冲动控制障碍）。

人类加速区域（HARs）

尽管NHPs和HS间遗传重叠度高，特异遗传序列，即所谓人类加速区域（HARs）在人类进化中被正选择，因为它们通过神经元中基因调控的差异表达增强适应性。它们在HS扩展的额颞脑区域高表达。富集在突触后结构和突触信号中，它们这里贡献于HS独特认知、语言和社会能力。不利方面，HAR强富集见于额颞叶变性，以及通过它们对神经发育和精神疾病如精神分裂症和自闭症风险的影响。

短串联重复（STRs）

短串联重复（STRs）代表人类基因组中 frequently 被忽视 yet 重要组件。重复序列占我们DNA一半以上，在基因表达和调控中起关键作用。多态性STRs可影响广泛生物学过程，包括表观遗传修饰，如组蛋白变化、DNA甲基化和基因组架构改变，所有这些可影响附近和远处基因表达。基因间和基因内STRs变异已显示与邻近基因表达组织特异方式相关。注意，表达相关STRs often 富集在转录起始位点，并倾向于与推定增强子共定位。STRs在人类基因组中扩展可能贡献于进化适应性， yet 它们固有稳定性 presents 双刃剑—可能驱动进化和引起疾病。

70多种神经疾病由不稳定串联重复引起，最突出的包括亨廷顿病（HD）、弗里德赖希共济失调、脆性X综合征和小脑共济失调伴神经病及双侧前庭反射消失综合征（CANVAS）。在CAG重复数达40的HD儿童中报道更高认知表现和更大脑容量（最高一般能力指数），此后出现临界点。可想象这些遗传变化对早期HS有利，作为狩猎-采集者生活在 precarious 环境且寿命大大短于现HS。更一般地，较长重复通过产生连接性和功能增加的神经元而产生高性能神经元电路， thus 贡献于进化适应性，而后来这些相同重复可能加速神经退变。 thus 较长重复并非本身 subjected to 自然选择，可能逃避选择约束。相反，如果这些遗传变异改变脑功能，选择可操作，它们 only 在 favoring 生殖适应性时被维持在基因池中。这可 argued 是HD患者的情况。然而，在纹状体投射神经元体细胞水平， ongoing CAG重复扩展（遗传镶嵌）最终诱导这些神经元衰老， thus “选择它们出局”。其他由不稳定重复引起的神经疾病较少探索， among them 弗里德赖希共济失调和脆性X疾病。GAA三核苷酸重复存在于灵长类和HS。在猩猩中，最多5个GAA重复，而在人类弗里德赖希共济失调中，纯合GAA重复扩展在70到1000个三联体之间。在脆性X染色体对象中，不稳定重复扩展在连续世代中发生。前突变携带者， mostly 高龄男性受试者，发展脆性X相关震颤/共济失调综合征，也可包括神经病和轻度执行功能障碍症状。矛盾地，在前突变范围，基因活动水平高于健康对照，而当CGG重复扩展超过200时 substantially decreased。这些例子提出功能临界点问题，基因活动逆转发生在一定数量CGG重复处。弗里德赖希病案例中，临界点似乎关联正常性与神经疾病， whereas 在脆性X，有2种表型， both 有神经残疾但年龄依赖发病。在HD中，年轻HD携带者 paradoxically 更高认知表现 so far 尚未在其他不稳定重复疾病中报道。

细胞和亚细胞水平

易受损伤和各种神经退变过程影响的神经元是延长的并具有密集分支。它们涉及神经调节控制网络，并在长人类寿命中达到脆弱生物能量临界点。线粒体能量机制非常高效，通过氧化磷酸化供应32个ATP分子，但也产生活性氧（ROS）。多样选择机制在有机体和细胞水平通常确保线粒体同质性和线粒体效率保存。然而，伴随最大线粒体应激，ROS和相关内源性毒素在长人类寿命中积累，并触发线粒体DNA（mtDNA）损伤， especially 在体细胞有丝分裂后神经元中。组织依赖， resulting 线粒体突变负荷 thus 可以是体细胞或非遗传。由于异质性，这一负荷线粒体间和细胞间变异。能量供应再次显示拮抗多效性特征。一方面，年轻时 fitness-适应线粒体上调；另一方面，老年时线粒体上调可有有害效应，更高衰老风险。死亡细胞释放线粒体片段，可作为损伤相关分子模式（DAMPS）。由于mtDNA源自细菌（内共生理论），DAMPS可能不被识别为生物体固有分子， therefore 触发剧烈免疫反应，可能驱动神经炎症和神经退变。老化过程也加速自然发生mtDNA突变（异质性）。高效线粒体能量供应在HS突触水平最受挑战，因为每个神经元突触数量 considerably 高于NHPs。如Bolam和Pissadaki简明表述，HS“生活在边缘，有太多 mouths 要喂养”。这一机制可能部分解释人类特异选择脆弱性 of 长、高度分支、未髓鞘化多巴胺能神经元在黑质中。

关于神经递质作用，高度有趣的是观察到这些物质在进化上比中枢神经系统（CNS）、脑或神经元更老。事实上，许多在植物中作为生物调节剂，服务于与动物不同生物学目的。然而，随着动物进化，原始神经系统和脑中神经递质结合位点随时间大幅多样化。事实上，受体进化至少与生物调节剂“协同适应”用于神经传递同样重要。受体位于距离胞体不同距离，在轴突和树突上，并在脑区域和物种间以不同模式分布。受体类型分布物种间差异， even 在单模态感觉区域如视觉皮层。神经递质受体区域变异性代表广泛基础调制信号传输和微调神经元活动，例如通过代谢型受体在皮层V层大锥体细胞顶树突，似乎在有意识体验中起作用。作为例子，在一项比较人类和NHPs间5-HT受体的研究中，显示血清素受体经历 both 正和负（纯化）选择，即使相当数量5-HT受体进化上高度保守。血清素涉及几乎无数不同功能。在高等哺乳动物（包括我们自己），血清素影响复杂社会行为，调节社会等级等。 certainly 超出本文范围回顾所有神经递质多种功能及其进化史。

网络和全脑水平

在这一水平，我们接近易受伤害人类神经通路的进化问题，这些通路可能变得功能失调。众多新光学和神经成像技术革命性改变人类脑连接可视化和研究方式。古人类中通路比较不可用，但NHPs和HS间连接组比较揭示物种间重要差异。所谓默认模式网络（DMN）显示外部导向任务期间活动减少，基线和具有内感受样特征条件如自传体、情景和语义记忆、未来思考和心智游荡期间活动增加。尽管人类DMN包括前额、顶下和颞叶皮层区域，跨物种连接谱存在主要差异。具体地，内侧前额皮层和后扣带皮层间连接似乎在人类脑中独特。就纤维架构而言，物种间 considerable 差异可在白质与灰质比例或脑区域拓扑中发现，而 others，例如新皮层层状组织或海马形状似乎更相似（见图1）。这种不同连接谱， both 在功能和解剖水平，可能关联认知性能快速发展。

由于进化扩张，哺乳动物中下游控制扩展 compared with 其他脊椎动物，有潜力“ overrun ”基底节动作选择电路。虽然处于引起神经缺陷风险，这一原则也可触发补偿机制。就连通性而言，物种间 considerable 差异可在白质与灰质比例或脑区域拓扑中发现，或在下行通路控制熟练手部运动中，这些在进化中相当晚演化。有趣的是， even 在NHPs内皮质运动神经元连接存在相当种间差异。这些直接、长皮质传出通路起源于运动皮层V层，包括皮质运动神经元连接，特别易受肌萎缩侧索硬化（ALS）中退变过程影响，具有裂手或裂足综合征临床表型。然而，这些种间差异对功能（和功能失调）的相关性尚未 fully 理解，问题是否“ overrunning ”可推广，或需要未来研究进一步证明。

在NHPs和 especially HS中，顶叶包括楔前叶发育和专业化高水平。比较现代人类和尼安德特人内铸研究指示顶叶皮层尺寸和复杂性增加。这一区域解剖紧凑，调用空间和代谢约束，随后增加对这一区域β-淀粉样蛋白聚集积累损伤敏感性。尽管近期进化端脑化可能提示新连接组模块具有潜在显著轴突拉伸， parallel 也有“旧工具”显著保存，例如基底节模块组织。其组织 largely 保存5亿年，从七鳃鳗到灵长类。然而，关联基底节连接的行为 repertoire considerably 扩展，变得多样和多功能， especially 在HS，它包括并行处理和类似组织通路用于运动、情绪和认知功能。在PD和其他运动障碍中，这一协同适应原则可能增加整体神经脆弱性风险，机械性涉及源自原发性改变脑干-基底节-丘脑皮质通路 several 网络同步功能失调，涉及 both 运动和非运动疾病表现。这一退变过程进一步由现代HS exceptional 长寿促进。

行为水平

假设任何神经行为水平进化影响临床明显且易识别是 tempting。超越识别，然而，机械精度更复杂，因为不同病理生理破坏可以类似方式 impact 临床表现。残留但现在功能失调或暴露的进化旧行为或 formerly 有用但现在过时行为去抑制，和竞争行为失衡都可导致类似临床结果 yet 有不同因果和临床意义。如其他情况，综合征 often 链接到多因素背景，以环境、表型和基因型间复杂相互依赖为特征。一些机制及神经疾病中临床关联概述在表2中，选择综合征及其临床语境后文描述。

通常，HS通过 both 目标导向和习惯行为与环境交互，与其他动物相似。HS在灵活、目标导向行为中卓越，对预期结果敏感。然而，这些行为也慢、有意识和费力，需要眶额皮层和背内侧纹状体间恒定对话和高水平树突棘可塑性。相反，进化上更老的习惯行为快、 largely 无意识和省力，自动化且刚性，不受任何预期结果调制。它们的执行 heavily 依赖背外侧纹状体具有来自黑质的多巴胺能输入。这些纹状体枢纽在神经疾病如帕金森综合征中处于功能失调风险，因此习惯行为可能不再易访问。

文化水平

自从人类发展社会文化生态位，选择力量 considerably 改变。新血管和代谢综合征由不匹配引起，诱导再次新选择力量（图2）。从狩猎-采集生活方式过渡到农业和久坐生活方式带来 enormous 数量新挑战人类健康。尽管作物和动物驯化 surely 帮助提供所需卡路里给更多人 than ever before，这些发展以人类健康为代价。增加碳水化合物量，例如促进龋齿出现。此外，它 dramatically 改变人类肠道 microbiota。大体上，肠道 microbiota 多样性大幅减少 following 从狩猎-采集营养到农业过渡。Compared to 大猿、尼安德特人和狩猎-采集者中 microbiota，我们现饮食导致肠道 microbiota 多样性贫化。此外，动物驯化和与驯化动物增加物理接近产生 incredible 数量新病原体“溢出”到我们物种。确实，结核病和许多其他致病因子在我们物种成员间传播 because of 动物驯化。我们西方生活方式过去150年左右关联 dramatically 改善卫生，然而有代价。缺乏暴露于免疫学相关“老朋友”，例如儿童期蠕虫，是进化不匹配经典例子。由于卫生措施 prevented 暴露于某些病原体，成熟免疫系统未能以适应性方式成熟， such that 它可能攻击自身身体组织。这可能是自身免疫疾病新流行主要原因。此外，某些细菌如幽门螺杆菌（H. pylori），如果未适当治疗，可能促进胃癌。然而，H. pylori 当暴露于某些蠕虫 before 时并非人类健康威胁。总之，新环境可能支持起始和持续低度慢性炎症小体，神经退变 established 风险因素。

持续进化

进化塑造人类遗传 constitution 超过200万年 under 广泛环境条件，并 exclusively 基于和 heavily 偏向繁殖有效性和生殖前生命适应性维护。人类几次接近灭绝， thus 经历遗传瓶颈，通过遗传漂变产生大表型效应。遗传变化继续以相对慢速率发生，与更快速环境变化 stark 对比，如适应久坐，以及营养和生活方式变化。例如，rs10166942[T]等位基因在生活在 hotter 气候本地人群中正选择诱导冷传感器TRPM8表达减少，同时保护 against 偏头痛发生。

整合多进化水平的临床例子

快速眼动睡眠行为障碍（RBD）

快速眼动（REM）睡眠行为障碍（RBD）可 precede PD核心运动综合征数年到数十年，但 frequently 也持续 later on。有几种理论解释这一 puzzling 观察， among them，退变过程 ascending 进展。在进化网络水平， primarily 演化核团， among them 核（下）蓝斑、红核和上丘，在HS中经历部分回归 compared with 其他NHPs。在进化行为水平，对生命威胁危险立即战斗和逃跑反应锚定在这些核团，以及脊髓中央模式发生器。跨脊椎动物如七鳃鳗和哺乳动物，这些进化保守结构涉及攻击和防御行为，提供对危险快速响应。类似地， although 不无争议，正常REM睡眠中报道重复威胁模拟通过心理排练， proposed 在进化视角中对生存关键。作为 further 步，疾病相关这些脑干结构功能失调 even 触发不适当和潜在危险运动排练在RBD中，类比猫这些区域实验切断后观察行为。假定这些运动 vigor 和速度，与PD患者白天运动迟缓对比，由从运动皮层到这些核团超直接通路保证， thus “ overrunning ”基底节动作选择电路。这些脑干核团优先疾病参与 largely 未解释。但可推测夜间防御机制 entrainment 可能在狩猎-采集者是生命保护适应行为， whereas 它不再在HS生活在无捕食者环境中有利。

帕金森病（PD）

PD提供特别显著例子用于进化讨论， although 问题多于答案，每个可假设检验寻址。确实，它可被视为涉及多水平功能失调结果， primarily 锚定在大幅演化新皮层具有 demanding 能量需求和古代脑干细胞、核团和网络间不匹配，这些未协同演化。例如，腹侧纹状体中一个延伸出多巴胺能神经元形成突触数量是啮齿类10倍高。它也2数量级高于其他人类神经元突触。然而，相反，比例上，纹状体体积相对于神经元绝对数量增加10倍。单个多巴胺能神经元总轴突长度估计4.5米。超越最易感黑质，疾病参与见于蓝斑、中缝核、脚桥核等。 whereas 大多数PD患者无已知遗传原因，2种相当罕见形式PD due to 基因LRRK2和PARKIN突变似乎反映拮抗多效性。即，这些基因涉及早年 superior 免疫功能，同时触发晚年神经炎症，可能引起神经退变。严格来说，然而，这些遗传变体并非物种水平固定（这使得表达“拮抗多效性”有些 imprecise。也可能准确描述这些遗传效应作为突变-选择平衡例子，其中遗传变体在生殖寿命后施加有害效应被维持 due to 其早年有益效应， thus 可能减慢纯化选择过程。

在行为进化水平，自动化“双足运动”，作为比四足运动更少能量消耗的晚期进化获得，在PD晚期阶段 deficient，患者必须有意识、费力和 laboriously 行走。通过伴随摆臂的双足运动步态促进变得不对称或消失。“盲视”是进化锚定感觉自动化，它确保潜在威胁物体或生物立即近似定位无需任何意识欣赏。 underlying 复杂机制暗示完整对话 between 潜意识视觉通路涉及上丘（SC）、杏仁核和基底节。盲视在PD中功能失调，导致移动物体立即视觉欣赏差，低度量眼跳，以及作为反应，迟钝运动和情绪反应。系统功能失调也可能导致错误警报 in the form of 轻微幻觉（在周边视野中人物或动物 fleeting 通道或存在感）在最早未用药PD阶段。“缺陷光 entrainment ”是另一个帕金森综合征 due to 进化古老系统参与。含黑视蛋白视网膜神经节细胞（MGCs）是光敏感系统，在非哺乳脊椎动物中 well developed。在人类，MGC代表 only 0.3% to 0.8%的视网膜神经节细胞。当 deficient，如晚期PD所见，有各种昼夜节律失调导致睡眠-觉醒周期反转。协同适应和网络重新调整被提供作为假设解释这一显著和多维非运动参与PD缺陷（认知、行为、自主神经和睡眠）伴随原型运动症状。

亨廷顿病（HD）

HD临床发展说明功能失调进化分析如何解释一些迄今为止年龄特定二分法在这一疾病中。在遗传水平，一些发现提示拮抗多效性。具体地，更多CAG重复增加生殖前适应性。确实，越高重复数，儿童和青少年两性一般智力越高，女性儿童脑皮层越厚。即使CAG重复 such that 它导致突变亨廷顿蛋白，这些看似有利变化 persist。超越认知，结构变化链接到暂时更好运动和行为评分，疾病显现前数十年。尽管话题讨论数十年，仍 unclear 是否更高CAG重复数实际上转化为更高生物（即生殖）适应性在HD中。无论如何，由于更好神经元功能和更高效连接 early 发育优势转变为中晚年劣势，如典型HD运动、行为和认知表现明显， such that 超越 premature 老化，现在也有快速进展能量缺陷在亚细胞水平。

阿尔茨海默病（AD）

初看，阿尔茨海默病（AD