膜伪装桥接的放射性核素/Mn单原子酶靶向脂质代谢紊乱以激发抗肿瘤免疫

本研究针对靶向放射性核素治疗（TRT）面临的肿瘤免疫逃逸和耐药性挑战，开发了一种新型放射性药物131I-Mn/SAE@M。该药物通过同源肿瘤细胞膜伪装实现靶向递送，在肿瘤微环境中通过多重酶催化反应（CAT/OXD/POD/GSHOx-like）缓解缺氧、产生大量活性氧（ROS），并激活cGAS-STING通路，破坏脂质代谢稳态，诱导铁死亡，从而显著增强抗肿瘤免疫应答，为改善TRT疗效提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，靶向放射性核素治疗（TRT）虽然展现出广阔前景，却始终被肿瘤微环境（TME）的复杂特性所制约——缺氧、免疫抑制以及肿瘤细胞的代谢可塑性共同构成了治疗抵抗的坚固壁垒。尤其是脂质代谢重编程，近年被发现是肿瘤实现免疫逃逸和耐药的关键推手，它不仅帮助肿瘤细胞在恶劣环境中存活，还削弱了免疫细胞的攻击能力。如何突破这些屏障，同步实现精准的放射治疗与有效的免疫激活，成为研究者亟需解决的难题。

针对这一挑战，一项发表于《Military Medical Research》的研究提出了一种创新性的解决方案：利用膜伪装桥接的放射性核素/Mn单原子酶系统，直接靶向扰乱肿瘤脂质代谢，从而激发强大的抗肿瘤免疫反应。该研究由杨梦蝶、朱春燕等研究人员共同完成，他们巧妙设计并合成了一种名为¹³¹I-Mn/SAE@M的新型放射性药物，通过多酶仿生催化与TRT的协同作用，实现了对肿瘤的有效抑制和免疫微环境的重编程。

研究团队运用了几个关键技术方法：首先合成了锰基单原子纳米酶（Mn/SAE）作为载体核心，并在其表面包覆同源的Lewis肺癌（LLC）细胞膜以实现精准靶向；随后通过Chloramine-T法标记放射性碘-131（¹³¹I）完成药物的制备；在体内外实验中，利用SPECT/CT成像评估肿瘤靶向能力，通过流式细胞术、免疫组化及脂质组学分析系统验证了药物的催化性能、免疫激活效应及脂质代谢扰乱机制。所有动物实验均使用C57BL/6小鼠构建的LLC移植瘤模型，并在实验前通过饲喂1% KI溶液阻断甲状腺对游离¹³¹I的摄取。

合成与表征：精准构建多功能纳米药物

研究人员首先在空心介孔ZIF-8纳米立方体中原位合成锰单原子纳米酶（Mn/SAE），经透射电镜（TEM）和X射线衍射（XRD）验证，其具有均匀分布的Mn-N_x活性中心及石墨碳支撑结构。随后，通过超声辅助法将LLC细胞膜包覆于Mn/SAE表面，形成Mn/SAE@M，并经SDS-PAGE和傅里叶变换红外光谱（FTIR）证实膜蛋白的成功整合。最后，采用Chloramine-T法将¹³¹I标记于Mn/SAE@M，获得稳定性高、放射化学纯度达95%的最终药物¹³¹I-Mn/SAE@M。

多酶催化活性：增强ROS生成与氧气供应

该药物展现出了类过氧化氢酶（CAT）、类氧化酶（OXD）、类过氧化物酶（POD）和类谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）等多种酶模拟活性。在体外实验中，它能够有效催化H₂O₂分解产生氧气，缓解肿瘤缺氧；同时通过OXD和POD样反应产生超氧阴离子（·O₂^?）和羟基自由基（·OH），显著提升活性氧（ROS）水平。尤其在弱酸性条件下（模拟TME），这些催化活性进一步增强，为后续诱导肿瘤细胞铁死亡奠定了坚实基础。

体外抗肿瘤效果：有效引发细胞凋亡与铁死亡

通过CCK-8法和流式细胞术分析，发现¹³¹I-Mn/SAE@M能高效被LLC细胞摄取，并引发最大程度的ROS爆发和细胞毒性。处理24小时后，细胞凋亡率超过40%，且晚期凋亡细胞显著增多。进一步机制研究表明，该药物显著降低了细胞内谷胱甘肽（GSH）水平、耗竭抗氧化酶GPX4（glutathione peroxidase 4），并提升脂质过氧化终产物丙二醛（MDA）含量，证实其可通过扰乱脂质代谢稳态诱导铁死亡。

体内治疗效能：抑制肿瘤生长并激活系统免疫

在LLC荷瘤小鼠模型中，SPECT/CT成像显示¹³¹I-Mn/SAE@M具有优异的肿瘤靶向性与滞留性。治疗后，该药物组小鼠肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤重量和体积最小，免疫组化（H&E和TUNEL染色）显示肿瘤组织出现广泛坏死和凋亡。更重要的是，在双侧肿瘤模型中，该治疗不仅抑制了原发肿瘤，还通过激活免疫记忆效应抑制了远处继发肿瘤的生长。

免疫机制深入探索：重塑TME与激活关键通路

研究团队发现，¹³¹I-Mn/SAE@M处理后的肿瘤组织中，树突状细胞（DCs）成熟水平显著提升，细胞毒性T淋巴细胞（CD8⁺ T细胞）浸润增加，而调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则大幅减少。同时，血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）水平上升，而免疫抑制因子IL-10和TGF-β下降。这些变化表明，药物有效逆转了免疫抑制微环境。

此外，研究还证实药物激活了关键的cGAS-STING先天免疫通路——STING、pSTING、pTBK1和pIRF3等蛋白表达均显著上调。这条通路的激活与脂质代谢紊乱和铁死亡密切相关，构成了免疫激活的核心机制。

脂质组学分析：揭示代谢重编程的分子基础

通过脂质组学RNA测序，研究人员对比了不同处理组肿瘤组织的脂质分子谱，发现¹³¹I-Mn/SAE@M可引起48个脂类和3308个脂分子的显著变化。磷脂类（如PI、PS、PE、PC）含量下降，而甘油三酯（TG）含量上升，脂分子之间的相关性增强，表明药物干预深刻影响了肿瘤细胞的脂代谢网络。

结论与展望

本研究成功开发了一种基于单原子酶的多功能放射性药物¹³¹I-Mn/SAE@M，它通过协同TRT与多酶催化反应，有效破坏肿瘤脂质代谢稳态，诱导铁死亡，并激活cGAS-STING免疫通路，最终激发强效而持久的抗肿瘤免疫应答。这不仅为改善TRT疗效提供了新思路，也开辟了“代谢-免疫”交叉调控的新治疗范式，具有重要的临床转化潜力。