早期临床试验中的不良免疫刺激（AIS）：基于临床经验的关键发现与监管策略思考

本综述基于研究者临床经验，深入剖析早期临床试验中不良免疫刺激（AIS）的典型案例与应对策略。文章系统评述现有监管指南（如ICH S6/S8与FDA指南）的局限性，强调加强跨物种转化研究及制定个体化AIS管理方案的重要性，为创新药物（尤其是治疗性蛋白与单克隆抗体）的临床开发提供关键安全范式。

　　

引言

随着治疗性蛋白质药物的快速发展，急性不良免疫刺激（Adverse Immunostimulation, AIS）的发生率显著上升。AIS可出现在结构复杂的药物中，如脂质体制剂、抗体、聚乙二醇化蛋白及寡核苷酸等。尽管当前监管指南（如ICH S6、ICH S8和FDA指南）已对临床前免疫毒性评估提出要求，AIS在早期临床试验中仍频繁发生且常被低估或误诊。其临床表现异质性高，涵盖呼吸困难、背痛、胃肠道症状、皮肤反应、头痛及生命体征变化等，严重影响受试者与临床工作人员安全，甚至阻碍新药研发进程。

监管指南评析

目前涉及AIS评估的主要指南包括ICH S8（适用于小分子药物）、ICH S6（适用于生物技术衍生药物）以及2023年FDA发布的行业指南。ICH S8主张通过标准毒性研究（如白细胞计数、球蛋白水平检测）初步评估免疫毒性，并可根据化合物特性拓展功能性研究。ICH S6则强调物种特异性问题，允许在有理据支持时省略常规毒性试验，仅建议监测注射部位反应与靶细胞表面抗原表达变化。相比之下，FDA指南明确提出应采用“量体裁衣”式（fit-for-purpose）实验策略，根据药物作用机制（MoA）、靶点分布及免疫刺激潜力设计实验，并强调与监管机构提前沟通的重要性。然而，现有指南均未系统涵盖靶点介导的AIS或提供明确的临床前AIS评估框架。

典型案例分析

案例X：单抗药物引发的补体激活与类过敏反应

该案例涉及一种IgG4单抗，其Fc结构域经突变改造。临床前研究在大鼠和猴中未发现严重毒性，补体激活与Fcγ受体结合实验均显示低风险。然而，在首次人体试验中，第二队列受试者出现荨麻疹、直立性低血压（血压降至72/41 mmHg）及心动过缓等反应。症状在输注开始90分钟内出现，停药4小时内缓解。后续分析显示补体活化产物C3a、C4a升高，但类胰蛋白酶、细胞因子（如IFN-γ、IL-6）和IgE未见显著变化。调整输注速率及预服抗组胺药（H₁/H₂拮抗剂）仅部分缓解症状。

案例Y：寡核苷酸混合物引起的炎症反应

一种化学合成的单链寡核苷酸混合物，在动物毒理研究中未发现免疫相关性异常。但在最高剂量组中，一名健康志愿者出现发热、寒战、头痛等症状，伴轻度白细胞增多（以中性粒细胞为主）和C反应蛋白（CRP）升高。后续细胞因子分析显示，受影响个体中TNF、IL-6、IL-8及IL-10水平轻度上升，提示寡核苷酸可能通过天然免疫途径激活炎症反应。

案例Z：IgG1κ单抗的剂量依赖性细胞因子释放

该单抗具有完整Fc域，因无健康动物靶点表达而豁免传统毒理研究，仅通过体外药效与安全实验评估。体外细胞因子释放实验显示该药可诱导IL-8和TNF产生，但水平低于已上市同类药物。临床试验中，剂量递增后出现发热、胸痛、咽痛、头晕等症状，并伴随CRP上升及细胞因子（TNF、IL-6、IL-8）释放加速。预服药物（H₁拮抗剂与质子泵抑制剂）未能完全抑制反应。

讨论与建议

上述案例表明，即使遵循现有指南，AIS仍难以完全避免。其根本原因包括物种间免疫反应差异、转化模型局限性以及AIS机制复杂性（如补体激活、Fc受体交联、细胞因子释放等）。为提高AIS预测与管理能力，本文提出以下建议：

1. 1.

   加强制药公司与研究者间的早期沟通：基于药物类别、结构、MoA与靶点特性，共同制定AIS风险评分体系及个体化防控方案。

2. 2.

   系统开展生物标志物研究：在发生AIS时标准化采集样本（如类胰蛋白酶、细胞因子、补体片段），以促进机制解析与理性决策。

3. 3.

   推动跨物种转化研究：比较临床前与临床实验中AIS生物标志物的一致性，提升模型预测价值。

4. 4.

   制定基于证据的AIS管理流程：包括输注速率控制、预服药策略及应急处理方案，以保障受试者安全并优化研发效率。

结论

AIS是创新药物开发中的重要挑战。通过强化监管科学性、深化机制研究及推行个体化风险管理策略，可在提升临床试验安全性的同时加速新药上市进程。未来需进一步探索AIS的种间转化规律，建立更可靠的预测模型，最终实现药物开发安全性与效率的双重优化。

作者贡献与利益声明

所有作者均供职于荷兰人类药物研究中心（Centre for Human Drug Research, CHDR），符合国际医学期刊编辑委员会（ICMJE） authorship标准。作者感谢CHDR运营团队、受试者及相关药企对本研究的大力支持。