综述：用于早期检测前列腺癌的新工具

《BJUI Compass》：Emerging tools for the early detection of prostate cancer

前列腺癌（PCa）的早期检测正从单一的PSA检测转向多种新兴影像学和分子标志物的综合应用。虽然PSA仍是主要筛查工具，但其特异性不足导致过度诊断和治疗的争议。mpMRI作为金标准，显著减少了临床不显著前列腺癌的过度诊断，但成本高、操作复杂。新兴技术如bpMRI和mpUS在保持检测准确性的同时降低了成本和检查时间。分子标志物如 Stockholm3、4Kscore、ExoDx 和 MyProstateScore 通过多参数组合提升了风险分层能力，减少了不必要的活检。未来研究方向包括优化MRI协议、开发便携式检测技术（如纸基生物标志物和ctDNA检测），以及结合AI的智能诊断系统。大规模随机试验（如VISIONING、MUSIC-Screen、OPTIMUM）正评估不同筛查策略的可行性和成本效益。

　　前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球男性中第二常见的癌症类型，其发病率正在持续上升。根据最新统计数据，2020年全球约有140万人被诊断为前列腺癌，预计到2040年这一数字将增加至近300万人。前列腺癌也是全球男性癌症相关死亡的第五大原因，其高死亡率主要源于诊断时间过晚，而早期发现的前列腺癌通常可以通过根治性治疗获得良好的治愈率。因此，早期检测对于提高生存率具有重要意义。然而，传统依赖前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen, PSA）的筛查方法虽然广泛应用，但也伴随着较高的误诊率和不必要的治疗风险。这些局限性促使科学家们探索更精确、更具针对性的早期检测手段。

PSA检测作为早期筛查的主要工具，虽然在诊断前列腺癌方面具有一定的价值，但它并非特异性检测手段。PSA是由KLK3基因编码的一种丝氨酸蛋白酶糖蛋白，主要负责精液凝固的液化过程。然而，PSA水平的升高并不一定意味着存在癌症，也可能由良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia, BPH）或前列腺炎等非癌性疾病引起。因此，尽管PSA被广泛用于前列腺癌筛查，但其假阳性率较高，导致大量不必要的活检和治疗，从而增加了医疗负担。此外，许多被PSA检测出的癌症实际上属于临床意义不大的低风险类型，这类癌症往往不需要积极治疗，而过度治疗则可能带来不必要的副作用。

为了解决PSA检测的局限性，近年来出现了多种新的检测手段，包括影像学、分子生物学和基因组学相关的技术。这些方法旨在提高检测的准确性和特异性，同时减少对临床意义不大的疾病进行过度干预。其中，多参数磁共振成像（Multiparametric MRI, mpMRI）被认为是目前识别临床显著前列腺癌（Clinically Significant Prostate Cancer, csPCa）的“金标准”。mpMRI结合了多种影像技术，如T2加权成像、扩散加权成像（DWI）和动态对比增强成像（DCE），以提供更全面的前列腺病灶信息。通过标准化的评分系统（如PI-RADS v2.1），mpMRI不仅提高了诊断的准确性，还减少了对低风险病变的过度诊断。例如，在G?teborg 2试验中，mpMRI显著降低了临床意义不大的前列腺癌的误诊率，仅需对约一半的病例进行活检，从而减少了不必要的医疗资源消耗。

然而，尽管mpMRI在检测临床显著前列腺癌方面表现优异，但其成本较高，且在某些患者群体中存在使用限制。因此，研究人员正在探索更具成本效益的替代方案，如双参数磁共振成像（Biparametric MRI, bpMRI）和多参数超声（Multiparametric Ultrasound, mpUS）。bpMRI去除了动态对比增强序列，从而减少了检查时间和成本，但仍能保持与mpMRI相近的检测准确性。在一项涉及490名患者的多中心试验中，bpMRI和mpMRI在检测临床显著前列腺癌方面均表现出相似的灵敏度和特异性，其中mpMRI的检测率为29.2%，而bpMRI为28.8%。这表明bpMRI在保持高灵敏度的同时，能够有效降低筛查成本。

另一方面，多参数超声（mpUS）结合了对比增强超声（CEUS）、微多普勒和实时弹性成像等技术，以提高前列腺癌的诊断准确性。尽管目前尚无统一的评分标准，但一些研究显示，mpUS在某些情况下能够提供与mpMRI相当的检测效果。例如，在一项对比mpUS和mpMRI的试验中，mpUS检测到的临床显著前列腺癌数量略低于mpMRI，但其在某些特定区域（如前部前列腺）的检测能力有所提升。此外，微超声（Micro Ultrasound）具有更高的分辨率，能够更有效地识别早期病变，同时减少对临床意义不大的疾病的过度诊断。例如，在一项纳入142名患者的试验中，mpUS和mpMRI在检测临床显著前列腺癌方面均表现出良好的性能，且在某些情况下，mpUS的使用可减少不必要的活检次数。

除了影像学技术，分子生物标志物和基因组学研究也在前列腺癌早期检测中扮演着重要角色。近年来，基于唾液或血液的多基因风险评分（Polygenic Risk Scores, PRS）逐渐成为一种非侵入性筛查工具。PRS通过整合多个与前列腺癌易感性相关的基因变异，能够更准确地评估个体患病风险。例如，在一项涉及17012名男性和7608名对照组的研究中，PRS在识别高风险人群方面表现出色，其中最高风险组的前列腺癌发生率高达48%。这表明，PRS可以作为一种有效的工具，帮助筛选出真正需要进一步检查的患者，从而减少对低风险个体的过度干预。

血清生物标志物的开发同样取得了显著进展。例如，Stockholm3测试结合了临床数据（如年龄、家族史、前列腺体积）和5种血浆蛋白标志物，以评估前列腺癌的风险。该测试在瑞典的一项大规模试验中显示出优于传统PSA检测的性能，其曲线下面积（AUC）达到0.74，而PSA的AUC仅为0.56。此外，4Kscore测试通过分析四种前列腺特异性蛋白（包括总PSA、游离PSA、完整PSA和人组织蛋白酶2）以及临床数据，能够更精确地预测高危前列腺癌（Gleason评分≥7）的发生。该测试已被FDA批准用于指导是否需要进行活检，且在不同人群中的表现相对稳定。

尿液中的生物标志物也逐渐成为前列腺癌检测的重要工具。例如，ExoDx测试通过检测尿液中前列腺癌相关基因（如PCA3、ERG和SPDEF）的表达情况，能够更准确地识别高危前列腺癌。在一项纳入892名患者的多中心试验中，ExoDx的AUC达到0.703，而传统PSA的AUC仅为0.525。这一结果表明，尿液检测在某些情况下能够提供比血清检测更高的诊断价值。同样，MyProstateScore（MPS）结合了尿液中的PCA3、ERG基因融合（T2:ERG）和血清PSA数据，以提高对临床显著前列腺癌的识别能力。MPS在一项涉及1225名患者的试验中显示出优于单独PSA检测的性能，其AUC达到0.772，而PSA的AUC仅为0.651。

随着技术的进步，新的筛查策略也在不断涌现。例如，基于人工智能（Artificial Intelligence, AI）的影像分析工具正在逐步应用于前列腺癌的早期诊断。这些AI系统能够辅助放射科医生对MRI图像进行分析，提高诊断的准确性和效率。其中，Quantib Prostate和ProstatID等系统已获得FDA批准，能够显著减少诊断错误。此外，AI技术还可以用于分析尿液或血液中的分子标志物，以提供更全面的癌症风险评估。

未来，前列腺癌筛查的优化将依赖于多学科技术的结合，包括影像学、分子生物学、基因组学和人工智能等。在资源有限的地区，开发更便捷、低成本的检测手段尤为重要。例如，纸基生物标志物检测技术正在探索用于点对点筛查或家庭检测，其具有操作简便、成本低等优势，但目前仍存在与静脉采血检测的灵敏度差异。此外，多癌症早期检测（Multi-Cancer Early Detection, MCED）技术通过单次血液样本检测多种癌症，可能为前列腺癌筛查提供新的思路。然而，这类技术的敏感性仍需进一步提高，以确保其在前列腺癌筛查中的有效性。

总体而言，尽管PSA检测仍然是前列腺癌筛查的主要手段，但其局限性促使科学家们不断探索更精准、更高效的替代方案。目前，多参数MRI、双参数MRI、多参数超声、分子生物标志物以及人工智能辅助诊断等技术均展现出良好的应用前景。然而，要实现这些技术在大规模人群筛查中的推广，仍需进一步的临床试验来验证其准确性和成本效益。特别是针对不同种族、年龄和性别的人群，需要制定更具针对性的筛查策略，以确保所有患者都能获得公平、有效的早期检测服务。随着研究的深入和技术的成熟，未来前列腺癌筛查有望在提高诊断准确性的同时，显著降低误诊率和不必要的医疗干预，从而改善患者的治疗体验和生存率。