成人特应性皮炎严重程度与食物致敏关联机制：肠道代谢产物及肠漏作用研究

本研究揭示成人特应性皮炎（AD）患者食物致敏与疾病严重程度（SCORAD/EASI评分）显著相关，并首次通过液相色谱-质谱（LC-MS）技术证实其与肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）下降、尿毒毒素吲哚（indoxyl）升高及肠漏标志物（LBP、syndecan-4、IL-10、IL-22）上调密切相关，为通过膳食纤维干预调节肠道-皮肤轴提供了新靶点。

　　

引言

特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤疾病，以湿疹样病变和严重瘙痒为特征。它是特应性进程的第一步，常伴随食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎的发展。尽管AD严重程度与食物过敏的关联在婴幼儿期尤为突出，但大量成人AD患者在接触食物后也会出现病情加重。皮肤屏障破坏被认为是导致环境触发物通过非生理途径暴露的关键因素，最终引发II型炎症和IgE介导的致敏。

肠道-皮肤轴的概念强调胃肠道系统与皮肤之间的分子交互作用。肠道微生物群通过调节代谢、免疫反应和肠道屏障完整性影响全身健康。类似皮肤屏障损伤，胃肠道稳态失衡可能促进II型炎症偏移，从而加剧过敏性疾病。肠道微生物对胃肠道系统的影响可通过检测肠道代谢生物标志物来评估，其中短链脂肪酸（SCFAs）被认为是最重要的抗炎微生物代谢产物，其功能超越胃肠道范围。SCFAs来源于食物和膳食纤维，通过与G蛋白偶联受体结合在远处器官发挥免疫调节作用。这些分子浓度降低与婴儿AD和食物过敏风险增加相关。相反，其他代谢物如吲哚（indoxyl）——一种仅由肠道蛋白质发酵产生的尿毒症毒素——会增加系统性炎症并促进多种疾病发生。

SCFAs和其他代谢物浓度的相对变化可能损害肠道屏障完整性，这种现象常被称为"肠漏"。肠漏相关生物标志物包括与细菌易位相关的分子（如脂多糖结合蛋白LBP）和上皮结构损伤标志物（如多配体蛋白聚糖4 syndecan-4）。最近，某些细胞因子如IL-22也被报道能增加肠道屏障通透性，因此也可视为肠漏的生物标志物。

方法

这项横断面研究招募了50名根据Hanifin和Rajka标准诊断的活动性AD成人患者和25名性别年龄匹配的健康对照。患者经过严格的入组筛选过程，特别关注潜在混杂因素。除特应性共病外，参与者无其他伴随疾病。具体排除标准包括任何胃肠道疾病、免疫缺陷、自身免疫性疾病、癌症、糖尿病或心血管疾病。唯一允许的系统性药物是第二代抗组胺药。其他系统性治疗包括抗生素、免疫抑制剂和生物制剂需在入组前至少停用6个月。研究参与前至少1个月不允许饮食限制，使用益生菌或膳食补充剂也会导致排除。皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂和润肤剂可自由使用直至入组。

AD严重程度由一名研究者使用湿疹面积和严重程度指数（EASI）和特应性皮炎评分（SCORAD）进行评估。皮肤病变范围使用Wallace九分法评估。

实验室分析采用液相色谱-质谱（LC-MS）检测血清SCFAs和其他代谢物浓度，Luminex平台检测细胞因子和肠漏生物标志物，Polycheck免疫分析法检测食物特异性IgEs。总IgE血清浓度采用增强电化学发光法检测。过敏原特异性IgE浓度超过0.35 IU/mL被视为食物致敏标准，总IgE浓度超过100 IU/mL被视为升高。研究设计未包含口服食物激发试验来确认临床相关性过敏。

结果

研究显示AD患者食物致敏 prevalence 显著高于对照组。与女性AD患者相比，男性AD患者更可能具有食物致敏，并且疾病活动度更高（EASI：21.4±17.8 vs. 10.7±8.6；SCORAD：55.1±20.3 vs. 43.7±12.8）。具有食物致敏的AD亚组比无食物致敏亚组表现出更高的EASI评分、总SCORAD、客观SCORAD和皮肤病变范围。患者致敏的食物过敏原数量与EASI评分、总SCORAD、客观SCORAD以及检查时、加重期和稳定期皮肤病变范围均呈正相关。

实验室分析发现，总IgE血清浓度升高和/或食物特异性IgEs的存在与多种SCFAs（乙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸）浓度较低以及吲哚和肠漏相关生物标志物（syndecan-4、LBP、IL-10、IL-22）浓度较高相关。因子分析揭示了以下生物标志物簇的额外关联：(1)乙酸、异丁酸、2-甲基丁酸；(2)丁酸、戊酸、异己酸；(3)LBP、CD14；(4)甘油磷酸胆碱、吲哚。

此外，总IgE血清浓度和/或患者致敏的食物过敏原数量与SCFAs（丁酸、异丁酸、2-甲基丁酸、戊酸、己酸和异己酸）呈负相关，与吲哚和肠漏相关生物标志物（syndecan-4、LBP、IL-10、IL-22）呈正相关。

讨论

识别加重因素是AD的关键预防措施。高达87%的成人AD患者有其他特应性共病，这些可能加重皮肤疾病。食物致敏和食物过敏与皮肤 flare-ups 特别密切相关。最近一项荟萃分析显示，AD患者中食物致敏的 prevalence 在儿童中高于成人（汇总 prevalence 分别为49.8%和28.6%）。本研究在成人AD患者中发现了更高的频率（27/50患者，54%），且大多数个体对不止一种过敏原致敏（20/50患者，40%）。

本研究中，男性AD患者比女性更可能具有IgE介导的食物致敏和更高的疾病活动度。然而，我们也发现食物特异性IgEs数量与疾病活动度（SCORAD、EASI和皮肤病变范围）之间存在强正相关。因此，IgE介导的食物过敏原致敏似乎主要与AD的范围和严重程度相关，而非性别。

近年来，肠道-皮肤轴的概念显著增长。微生物组和代谢组学研究在逐渐揭示这两个系统之间交互作用的结构和功能方面特别重要。微生物群的多样性以及某些细菌类群的丰度可以调节AD发生和加重其病程的风险。这些数据得到了功能性代谢分析的补充，指出了微生物失调的后果，例如短链脂肪酸（SCFAs）的异常表达。

整合食物致敏、AD严重程度和肠道来源生物标志物的数据很少。本研究证明，具有升高总IgE血清浓度和存在食物特异性IgEs的AD患者 characterized by SCFAs下调和吲哚及肠漏相关生物标志物上调。尽管这些发现与先前报告一致并突出了肠道-皮肤轴的潜在新生物标志物，但由于研究的横断面性质，应谨慎解释。

值得注意的是，大多数先前发表的研究得出结论，C2–C4 SCFAs，即乙酸、丙酸和丁酸是这一过程中最重要的。除这些外，本研究还鉴定了几种支链和更长直链SCFAs，这些在该背景下尚未被广泛报道。其中，C6 SCFAs，即己酸和异己酸似乎特别相关。迄今为止，很少有研究报告这些化合物在过敏性疾病中的作用。

本研究还发现致敏风险增加与吲哚上调相关。基于现有数据，吲哚似乎具有诱导炎症和内皮损伤的强大潜力。

我们进一步证明了致敏患者中肠漏相关生物标志物的显著上调。Syndecan-4与总IgE血清浓度相关，而LBP与食物特异性IgEs相关。必须认识到，尽管syndecan-4在肠道恢复中发挥作用，但它不是肠道屏障特异性生物标志物，因为它也在呼吸道细胞迁移和炎症反应中发挥重要作用。

最后，IgE血清浓度和食物特异性IgEs也与IL-22和IL-10相关，这是两种参与肠道屏障维持的细胞因子。近年来，IL-22被确定为 contributing to 肠漏的细胞因子，因为它对紧密连接成分的合成有不利影响。其上调似乎与微生物群通过肠道的易位增加相关。同时，IL-10作为一种有效的免疫调节介质的上调可能表明它在AD患者中过度分泌以支持胃肠道恢复。

本研究的局限性包括其横断面特征和有限的样本量。这些方面限制了结果的普遍性，使得无法就观察到的关联建立因果关系。此外，本研究使用的免疫分析法仅允许检测有限数量的食物特异性IgEs，与ISAC或ALEX 2多重测试相比，可能导致遗漏一些相关致敏。

结论

特应性皮炎的严重程度与IgE介导的食物致敏相关。后者似乎由代谢失调和肠漏传播。短链脂肪酸似乎预防食物致敏，而吲哚和肠漏相关生物标志物（多配体蛋白聚糖4和脂多糖结合蛋白）可能加剧这一过程。均衡、富含纤维的饮食和短链脂肪酸（如己酸）补充可能有益于改善特应性皮炎患者的I型超敏反应。然而，相对较小的样本量限制了发现的普遍性，而探索性和横断面设计限制了因果解释，强调需要在整合更广泛队列和机制见解的未来前瞻性研究中确认。