剂量感知模型（DAM）：揭示药物相互作用（DDI）剂量-风险关系（DRR）的新型研究方法

本文提出剂量感知模型（DAM），用于精准估计药物相互作用（DDI）导致的剂量-风险关系（DRR）。该模型通过筛选大量临床有意义的DRR模式，显著提升模型拟合优度和估计准确性，优于传统暴露-非暴露模型、剂量反应模型及饱和模型，为临床预防DDI相关不良药物事件（ADE）提供重要工具。

　　

剂量感知模型（DAM）的提出背景与意义

药物相互作用（DDI）是导致不良药物事件（ADE）的常见原因。尽管基于真实世界数据（RWD）的研究已积累了一定知识，但两种药物组合暴露的剂量与ADE风险之间的精确关系仍不明确。传统回归模型（如暴露-非暴露模型、剂量反应模型和饱和模型）在估计剂量-风险关系（DRR）时可能存在模型设定错误或过度参数化的问题。为此，本研究开发了剂量感知模型（DAM），旨在通过从大量有意义的剂量-风险关系模型中识别最优模型，以改进DRR的估计。

研究方法与模型构建

DAM基于对两种药物组合剂量水平的有意义划分（即潜在的DRR）。假设每种药物有5个剂量水平（如0、1、2、3、4），则两种药物组合可形成25个剂量水平。DAM通过定义连续组、单调组和零组等有意义的分组方式，利用集合差算法生成大量有意义的划分（即分区），并通过条件逻辑回归模型（CLRM）拟合这些分区，最终根据Akaike信息准则（AIC）或贝叶斯信息准则（BIC）选择最优DRR。

在模拟研究中，DAM与常用模型（暴露-非暴露模型、剂量反应模型和饱和模型）进行比较，评估其在不同真实DRR模式下的经验相对偏差（ERB）和经验绝对相对偏差（EARB）。结果显示，DAM在模型误设情况下具有更低的偏差，且在多数情况下达到最佳BIC值。

真实世界数据分析

研究从美国大规模保险索赔数据中提取了20个药物-药物-ADE组合数据集，包括急性肾损伤（AKI）和胃肠道（GI）出血事件。DAM在17个数据集中表现出最佳模型拟合（以BIC为准），而剂量反应模型在3个数据集中表现最优。具体案例如下：

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  案例A：赖诺普利、加巴喷丁与AKI。DAM识别出4个风险组（OR=1.3–2.5），比暴露-非暴露模型（3个风险组）更复杂且符合临床预期。

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  案例B：美洛昔康、氯吡格雷与GI出血。DAM与暴露-非暴露模型均识别出3个风险组，但DAM对高剂量美洛昔康单药暴露赋予更高OR值（2.1 vs. 1.2），与临床试验观察一致。

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  案例C：赖诺普利、螺内酯与AKI。剂量反应模型具有最佳BIC，但DAM作为次优模型仍提供更合理的DRR估计（OR=1.4–3.8），避免剂量反应模型可能的高估（OR高达9.9）。

讨论与局限性

DAM通过限制模型空间至有意义的DRR分区，克服了传统方法因模型误设或过度参数化导致的估计偏差。其优势在于：

1. 1.

   能识别更复杂的DRR，尤其在剂量反应和暴露-非暴露模型误设时表现更优；

2. 2.

   结果更具临床意义，可用于剂量依赖的DDI风险 mitigation；

3. 3.

   适用于多种统计模型（如逻辑回归、Cox模型）和研究设计（如暴露-非暴露设计）。

然而，DAM仍面临一些挑战：

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  剂量水平的定义需结合临床判断，数据驱动方法可能缺乏临床意义；

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  计算资源需求较高，需通过并行计算或代码优化解决；

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  结果可能受RWD局限性（如混杂因素、暴露 misclassification）影响。

结论

剂量感知模型（DAM）是揭示两种药物组合暴露剂量与ADE风险关系的强大工具，能够识别传统方法无法捕捉的复杂DRR模式，为临床制定剂量调整策略以减轻DDI相关危害提供重要依据。