Empagliflozin对近期妊娠期糖尿病女性β细胞功能保护作用的随机对照试验：疗效与机制探索

本随机对照试验探讨了SGLT-2抑制剂Empagliflozin对近期妊娠期糖尿病（GDM）女性β细胞功能的影响。研究显示，尽管Empagliflozin未显著改善胰岛素分泌敏感性指数（ISSI-2）或降低血糖异常发生率，但可显著改善胰岛素敏感性（Matsuda指数）和空腹血糖轨迹，提示其潜在代谢获益仍需更大规模研究验证。

　　

1 引言

妊娠期糖尿病（GDM）女性罹患2型糖尿病（T2DM）的风险比非GDM女性高7-10倍。GDM标识了一个存在潜在慢性β细胞功能缺陷的女性群体。尽管多数GDM女性在产后早期因妊娠期严重胰岛素抵抗的缓解而恢复正常葡萄糖耐量，但其β细胞功能障碍不仅持续存在，且通常呈进行性恶化，最终导致前驱糖尿病和T2DM的发生。然而，目前缺乏强有力的临床试验证据表明有临床干预措施可改变该人群产后不良临床病程。

既往评估强化生活方式干预（包括健康饮食和规律体育活动）的试验在证明减少产后T2DM发生方面大多结果不明确。这些发现可能反映了在幼儿照护需求背景下长期坚持生活方式改变的巨大挑战，表明药物干预策略对近期GDM女性糖尿病预防的潜在价值。药物治疗尤其受到关注，因为GDM史代表了一个适合干预的临床情境，旨在改善由葡萄糖毒性驱动的β细胞功能障碍的可逆成分。鉴于葡萄糖毒性的病理生理机制——即使处于前驱糖尿病范围的血糖水平已对β细胞产生糖毒性作用，研究者假设钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收、从而诱导糖尿，可以减轻葡萄糖毒性，并带来其他积极的代谢效应。因此，本研究进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验，以确定SGLT-2抑制剂Empagliflozin是否能在近期GDM女性中保护β细胞功能并降低1年内血糖异常 prevalence。

2 研究设计与方法

2.1 设计与参与者

该试验是一项双盲、随机、平行组、安慰剂对照研究。在加拿大多伦多西奈山医院领导力西奈山糖尿病中心进行。纳入标准为：近期GDM女性，年龄20-50岁（含），产后6-36个月（含），且已停止母乳喂养。排除标准包括：当前糖尿病或接受任何抗糖尿病治疗、任何糖尿病酮症酸中毒病史、复发性尿路感染史（过去一年>2次）、肾功能不全（估算肾小球滤过率<45 mL/min）、肝脏疾病或转氨酶>正常值上限2.5倍、恶性肿瘤、当前妊娠或不愿使用可靠避孕措施。参与者按1:1随机分配至每日Empagliflozin 10 mg或匹配安慰剂组，治疗48周，随后进行4周药物洗脱期以评估效应的持续性。

2.2 实验室测量与生理学指标

参与者在每次研究访视时（基线、24周、48周及洗脱后）接受系列代谢评估，包括健康问卷、人体测量学、体格检查和2小时75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。每次OGTT在晨间过夜空腹后进行，研究药物保留至研究访视完成。在每个OGTT过程中，于空腹及摄入75克葡萄糖负荷后30、60、90和120分钟采集静脉血样，测量葡萄糖、胰岛素和C肽。

全身胰岛素敏感性通过Matsuda指数评估，肝脏胰岛素抵抗通过稳态模型评估（HOMA-IR）评估。β细胞功能通过胰岛素分泌敏感性指数-2（ISSI-2）评估，这是一个已建立的基于OGTT的β细胞功能测量指标，类似于频繁采样静脉葡萄糖耐量试验（ivGTT）获得的处置指数。ISSI-2定义为（i）胰岛素分泌（胰岛素曲线下面积AUC_ins与葡萄糖曲线下面积AUC_gluc的比值）与（ii）胰岛素敏感性（Matsuda指数）的乘积。其他β细胞功能测量指标包括（i）胰岛素生成指数/HOMA-IR（胰岛素生成指数定义为OGTT上0至30分钟内胰岛素的增量变化除以相同时段内葡萄糖的增量变化）和（ii）ΔCpep_0-120/Δgluc_0-120 × Matsuda指数。

2.3 结局指标

主要结局是48周时经基线ISSI-2调整的β细胞功能（通过ISSI-2评估）。次要结局定义为48周时的葡萄糖耐量状态，以该访视时血糖异常的 prevalence 衡量。血糖异常定义为糖尿病（空腹血糖≥7 mmol/L或2小时血糖≥11.0 mmol/L）和前驱糖尿病[空腹血糖受损（IFG = FG 6.1–7.0 mmol/L）、糖耐量受损（IGT = 2小时血糖7.8–11.0 mmol/L）或合并IFG/IGT]的总体 prevalence，这些葡萄糖耐量分类依据当前加拿大糖尿病临床实践指南定义。

2.4 统计分析

统计分析基于意向治疗原则进行。研究参与者特征通过Student t检验（连续变量）或卡方检验（分类结局）进行比较。主要结局通过ANCOVA比较治疗组间经基线调整的ISSI-2，分类结局通过卡方检验比较。感兴趣结局随时间的变化通过广义估计方程模型评估，并评估治疗组与时间之间的交互作用以判断组间随时间变化的差异。

3 结果

招募在2018年7月至2023年11月期间进行。112名参与者接受了资格评估，91名被随机化（43名分配至安慰剂组，48名分配至Empagliflozin组）。分配至安慰剂组的14名参与者和分配至Empagliflozin组的13名参与者在基线访视后退出，最终64名参与者纳入分析。

随机化时（基线访视）研究组别的特征显示，参与者的人口统计学和人体测量学特征、胰岛素敏感性及β细胞功能在组间无差异。然而，Empagliflozin组的前驱糖尿病 prevalence 高于安慰剂组（58% vs. 34%，p=0.04）。与此不平衡相呼应，Empagliflozin组的2小时血糖高于安慰剂组（8.0 ± 2.3 vs. 6.8 ± 1.5 mmol/L，p=0.02）。治疗耐受性良好，治疗组间不良事件发生率无差异。本试验中无因不良事件导致的治疗中止。

主要结局显示，48周时经基线调整的ISSI-2在Empagliflozin组和安慰剂组之间无差异（525 ± 30.4 vs. 560 ± 33.4，p=0.43）。其他β细胞功能测量指标在治疗组间也无差异（p值均>0.05）。48周时血糖异常的 prevalence 在治疗组间无差异（Empagliflozin 65.7% vs. 安慰剂 48.2%，p=0.18）；共出现4例新发2型糖尿病（每组2例）。此外，48周时经基线调整的葡萄糖变量（包括空腹血糖、2小时血糖和糖化血红蛋白HbA1c）在治疗组间无差异。相反，48周时经基线调整的Matsuda胰岛素敏感性指数在Empagliflozin组高于安慰剂组（9.5 ± 0.5 vs. 8.0 ± 0.5，p=0.04）。经基线调整的HOMA-IR、体重、体重指数（BMI）和腰围在48周时组间无差异。值得注意的是，在洗脱访视时，任何代谢参数在组间均无差异。

随时间变化的代谢参数显示，从随机化到48周，ISSI-2评估的β细胞功能（Panel A）和2小时血糖（Panel D）无显著治疗效应。相反，观察到Empagliflozin组的Matsuda胰岛素敏感性指数（Panel B）和空腹血糖（Panel C）与安慰剂组相比有所改善。血糖异常的 prevalence 在基线和24周访视时Empagliflozin组较高，但在48周时组间相似。值得注意的是，Empagliflozin组中9.4%的参与者出现OGTT葡萄糖耐量状态恶化（从正常血糖到前驱糖尿病/糖尿病，或从前驱糖尿病到糖尿病），而安慰剂组为28%，达到边界统计学显著性（p=0.08）。

4 结论

在这项随机安慰剂对照试验中，Empagliflozin对近期GDM女性的β细胞功能在治疗48周后无显著影响。此外，Empagliflozin未改变研究结束时血糖异常的 prevalence。尽管对本试验预设的主要结局呈中性结果，但Empagliflozin诱导了从随机化到48周期间Matsuda胰岛素敏感性指数和空腹血糖轨迹的改善。

既往评估药物干预以预防近期GDM女性发生T2DM的随机对照试验（RCT）存在局限性，未能得出明确推荐。此背景下最大的试验是糖尿病预防计划（DPP）的一项亚组分析，显示二甲双胍可使有GDM史的女性未来发生T2DM的风险降低约50%，与生活方式干预观察到的风险降低相似。重要的是，该研究中女性在分娩后约12年招募，因此这些结果不能推广到产后早期 years（T2DM发生率最高）的女性。另一项研究显示，二甲双胍联合二肽基肽酶4抑制剂西格列汀的治疗方法在短期随访（16周）后改善了β细胞功能和胰岛素敏感性。最近，一项在104名有GDM史且超重/肥胖的女性中评估利拉鲁肽52周效果的研究显示，对葡萄糖耐量有显著效应，但洗脱后该效应消失，表明对β细胞功能无永久性影响。迄今为止，仅二甲双胍被推荐作为该人群糖尿病预防的药物选择，但此方法未得到广泛应用。二甲双胍在此背景下的使用不足，加之生活方式干预的注意事项和长期依从性低，使得有GDM史的女性继续成为T2DM的高危人群，常常错过预防的机会窗口。评估新型疗法（如长效GLP-1激动剂和SGLT-2抑制剂）在此背景下的作用是一个亟需解决的临床问题。

我们的试验表明，与安慰剂相比，使用Empagliflozin未促进近期GDM女性的β细胞功能保护（主要结局）。一个重要需考虑的方面是，所评估的样本量（分析n=64）有足够的效能回答Empagliflozin能否拒绝治疗组间经基线调整的β细胞功能存在20%差异的零假设，这是一个相当大的效应量。因此，我们的研究结果对于较小效应量存在较高的II类错误（即漏掉真实效应）风险。换言之，我们试验中研究的样本量不足以拒绝关于β细胞功能轨迹较小效应量的零假设，而这些较小效应量可能对长期血糖异常的发生具有相关性。在此背景下，一项纳入23,478名无糖尿病的心血管或肾脏疾病（T2DM高风险人群）受试者的荟萃分析显示，使用SGLT-2抑制剂3年可使 incident T2DM 发生率降低26%至33%，提示SGLT-2抑制在延迟或预防高风险人群T2DM中可能发挥作用。值得注意的是，胰岛素敏感性和空腹血糖轨迹的显著改善表明，如果评估更大样本量更长时间，Empagliflozin可能对改善β细胞功能产生显著影响。另一个需考虑的重要方面是Empagliflozin组在基线（随机化访视）时前驱糖尿病 prevalence 较高，这可能代表一种保守偏倚，可能掩盖了阳性结果，因为葡萄糖耐量恶化的结果达到边界显著性，有利于Empagliflozin。换言之，Empagliflozin组基线时葡萄糖耐量状态较安慰剂组更差，可能对干预反应产生不利影响。因此，应谨慎解释本试验主要和次要结局的阴性结果，并不反驳SGLT-2抑制剂在预防近期GDM女性β细胞功能下降及随后血糖异常发生方面的潜在获益。重要的是，尽管研究组间生殖泌尿感染发生率无统计学差异，但应考虑这种潜在风险以及停药后效应缺乏持续性的问题。

本RCT的一个优势是在产后早期（6-36个月）对近期GDM女性进行系列代谢评估，此时T2DM发生率最高。本试验的一个局限性是β细胞功能的测量使用基于OGTT的指标而非钳夹试验，后者可能具有检测较小差异的更高敏感性。然而，ISSI-2是一种经过验证的β细胞功能测量方法，已在既往研究中使用，并且与另外两个指标得出相似结果，表明Empagliflozin在此背景下对β细胞功能呈中性效应。另一个潜在注意事项是参与者退出率（安慰剂组14人，Empagliflozin组13人）影响了所评估的样本量，如前所述。本试验在COVID-19大流行期间进行可能影响了我们保留这些研究参与者的能力。尽管如此，研究设计的新颖性可能代表一个重要概念验证和可行性数据，可供在更大规模的RCT中测试，以评估有GDM史女性产后头5年内糖尿病发生率，此时糖尿病发生率较高。

总之，Empagliflozin对近期GDM女性的β细胞功能在48周时无显著影响。然而，观察到Empagliflozin对产后期间胰岛素敏感性和空腹血糖轨迹的积极效应。这些结果表明，SGLT-2抑制剂的使用值得在更大人群和更长随访期中进行进一步研究，以阐明SGLT-2抑制在预防近期GDM女性发生T2DM方面的潜在影响。