综述：性别作为1型糖尿病遗传风险的修饰因子

本综述系统阐述了性别如何动态修饰1型糖尿病（T1D）的遗传风险，超越了传统将性别仅作为协变量的分析框架。作者深入探讨了性激素、性染色体互补和表观遗传机制如何与T1D相关基因（如HLA、INS、IL2RA、CTLA4）相互作用，塑造免疫细胞功能（CD4+/CD8+ T细胞、Treg、B细胞、APC）和β细胞内在特性，从而影响疾病易感性的性别差异，为开发性别特异性的精准预测和干预策略提供了重要理论基础。

　　

1 引言

1型糖尿病（T1D）是一种由免疫介导的、破坏胰岛素生成胰腺β细胞的自身免疫性疾病。其遗传架构极为复杂，人类白细胞抗原（HLA）II类区域贡献了高达50%的遗传风险，特别是HLA-DQA1 * 05:01-DQB1 * 02:01和DQA1 * 03:0X-DQB1 * 03:02这两种异二聚体。此外，全基因组关联研究（GWAS）还确定了大量非HLA基因位点，如胰岛素基因（INS）、PTPN22、IL2RA、CTLA4等。流行病学观察清晰地表明，性别深刻地影响着T1D的风险表现。在高发病率的欧洲裔人群中，青春期及成年期存在男性发病优势（男:女≈1.8），而在低发病率地区（如东亚和东非）则观察到女性优势。这些差异提示，性别通过复杂的生物学因素和外部影响相互作用，共同塑造了T1D的发病率。

2 免疫细胞功能与T1D中的性别差异

性别差异调控了驱动T1D中β细胞自身免疫的多个免疫区室。CD4⁺ T细胞在启动和维持胰岛炎中发挥核心作用，为CD8⁺ T细胞和B细胞提供帮助，而CD8⁺ T细胞则直接介导β细胞杀伤。调节性T细胞（Treg）参与维持耐受，其频率和功能稳定性受到雌激素信号和FOXP3剂量的影响。B细胞通过产生自身抗体影响风险，且抗体反应在疾病起始时就存在性别差异。抗原呈递细胞（APC），包括树突状细胞和巨噬细胞，在激素和性染色体互补的影响下放大或抑制自身反应性。

从NOD小鼠和人类队列中获得的研究结果表明，性别改变了整个免疫系统中效应与调节功能的平衡。在NOD小鼠中，雌激素驱动放大IL-12-STAT4-T-bet信号通路，增强了雌性的Th1和Th17极化，而雄激素则抑制该通路并赋予保护作用。在人类中，强烈的HLA II类风险通常在青春期前就已建立自身反应性CD4⁺ T细胞反应。男性表现出比女性更高的Th1:Th2细胞因子比率，这可能放大针对β细胞的反应。生命早期暴露（如病毒感染或微生物群扰动）与这些基线差异相互作用，共同塑造了通往疾病的轨迹。

3 免疫细胞中性别-基因型相互作用的机制模型

多个相互作用层面解释了性别如何修饰与T1D相关的免疫细胞中的遗传风险。性激素与核受体结合，后者结合在疾病相关变异附近的增强子和启动子 motif 上，产生等位基因和背景特异性的转录效应。例如，IL2RA或FOXP3上的雌激素反应元件可以增强耐受通路，而雄激素受体信号则抑制CD8⁺效应程序并改变髓系细胞的细胞因子产生。

独立于激素，性染色体互补引入了剂量差异。X染色体失活（XCI）逃逸导致TLR7等免疫基因的双等位基因表达，而倾斜的失活可能使免疫细胞区室偏向某一个等位基因。这些剂量效应与常染色体变异相互作用，放大或减弱其功能影响。

性别偏向的表观遗传架构也扮演重要角色。男性和女性免疫细胞中的染色质可及性和DNA甲基化存在差异，并且这些调控差异中的一些与T1D涉及的基因位点重叠，包括IL2RA、FOXP3和INS。由于激素受体优先结合预先开放的染色质，表观遗传状态决定了激素-基因型相互作用何时以及在何人身上发生，从而将染色质景观的性别差异与T1D风险基因的功能变异联系起来。

时机至关重要。T1D通常在儿童期发病，此时激素水平低且不稳定，意味着性别效应可能不足以阻止自身免疫的启动。随后性类固醇激素的增加可能调节疾病进展，但一旦自身反应性建立就无法消除。雄激素受体信号和Y连锁免疫调节因子的变异性进一步塑造了结局，导致了在不同人群中观察到的异质性性别偏见。

4 T1D中位点特异性的机制模型

为了直接将性别修饰的免疫调控与T1D发病机制联系起来，我们重点介绍了在疾病风险中具有明确因果作用的基因位点，包括HLA II类、INS VNTR、IL2RA、CTLA4和CLEC16A。

4.1 HLA II类

在T1D中，HLA-DQA1 * 05:01-DQB1 * 02:01和DQA1 * 03:0X-DQB1 * 03:02异二聚体 confer 了最显著的遗传风险。这些II类分子在APC上的丰度由II类主要组织相容性复合体反式激活因子（CIITA）协调，其启动子IV（pIV）整合了来自内分泌和细胞因子通路信号。在表达雌激素受体α（ERα）的细胞中，17β-雌二醇（E?）以背景依赖的方式调节干扰素-γ（IFN-γ）诱导的CIITA pIV活性。此外，X连锁的先天传感器施加了染色体水平的影响。TLR7在女性的B细胞、单核细胞和浆细胞样树突状细胞中逃逸XCI，导致双等位基因表达和放大的TLR7驱动的I型干扰素产生。

对人类造血前体细胞的染色质可及性分析揭示了在青春期激素成熟之前就存在广泛的性别特异性增强子架构差异。在4-5个月大的人类产后胸腺细胞的联合单细胞ATAC-seq和CITE-seq分析中，女性CD3+双阳性细胞（DPs）在CIITA pIV处表现出比男性对应细胞更高的组成型可及性，这使得在IFN-γ刺激后能够立即招募ERα和STAT1复合物。这种表观遗传 priming 赋予女性APCs对后续细胞因子或类固醇信号更有效的CIITA转录反应能力，最终促进增强的HLA II类表达。

这些层面共同汇聚，放大了女性的HLA II类输出：X失活逃逸提高了基线细胞因子信号（染色体），CIITA pIV处预先开放的染色质允许快速转录因子招募（表观遗传），ERα调节与IFN-γ激活的复合物协同微调启动子活性（激素）。女性T1D风险降低可能反映了增强的耐受机制，特别是雌激素驱动的FoxP3⁺ Tregs的扩增和功能增强。

4.2 INS VNTR

INS VNTR位点的遗传变异通过调节胸腺上皮细胞（TEC）中的胰岛素表达对中枢耐受施加深远影响。短I类VNTR单倍型与人类胸腺中胰岛素mRNA水平降低2-3倍相关， implicating 胸腺胰岛素转录本的定量差异是自身反应性T细胞删除的关键决定因素。胸腺胰岛素表达增加促进了胰岛素反应性T细胞更有效的阴性选择，从而增强了中枢耐受。

ERα在TEC中丰富表达，调控胸腺结构和基因程序：ERα缺陷小鼠无法经历雌激素驱动的胸腺退化并显示改变的TEC组成，支持波动的雌激素水平在塑造INS VNTR依赖性转录输出中的作用。胸腺结构的性别特异性差异可以影响中枢耐受区室的组织和功能。

表观遗传调控在INS VNTR位点间接受到自身免疫调节因子AIRE的性别特异性表达的塑造。雌激素暴露增加女性TEC中AIRE启动子的甲基化，导致与男性相比AIRE mRNA和蛋白水平降低。尽管III类VNTR等位基因与升高的胸腺INS转录本相关，但INS表达的个体间变异与AIRE丰度的关联比单独VNTR基因型更密切，表明性别驱动的AIRE波动超越了INS启动子的等位基因效应。AIRE的植物同源结构域（PHD）型锌指（组蛋白标记读取模块）和LXXLL基序对于AIRE依赖的人类TEC中INS VNTR的激活至关重要。

这些研究表明，女性偏向的、雌激素介导的AIRE表观遗传调节微调了胸腺胰岛素的可用性，有利于女性高效的中枢耐受，这可能有助于女性较低的T1D发病率。

4.3 IL2RA (CD25)

白细胞介素-2受体α（CD25），由10p15染色体上的IL2RA编码，对T细胞增殖和Treg稳态至关重要。大规模精细定位将T1D关联信号定位到两个不同的IL2RA区域， spanning 内含子1和5'启动子，风险基因型与较低循环可溶性IL-2RA水平相关，表明受损的IL-2反应性 predisposes 自身免疫。

一个功能性的内含子SNP，rs12722489，位于一个雌激素反应元件内：保护性A等位基因增强ERα结合并增强人类Treg样细胞中的增强子活性，而风险G等位基因 abolishes 这种效应，将性激素直接与IL2RA转录控制联系起来。此外，在儿科淋巴细胞亚群中的甲基化分析显示，rs12722495（与rs61839660高连锁不平衡）与女孩CD4⁺ T细胞中启动子CpG低甲基化和升高的IL2RA mRNA相关，但在男孩中则无此现象，表明存在性别特异性的表观遗传数量性状效应。

因此，雌激素驱动的增强子活性与染色体调控背景内基因型依赖的甲基化模式协同作用，产生性别特异性的IL2RA表达。这些效应共同可能增强IL2RA水平，加强IL-2信号传导，并稳定女性中Treg介导的耐受。

4.4 CTLA4

位于2q33染色体上的检查点分子CTLA-4是T细胞激活的关键刹车。一个常见的3'非翻译区（UTR）多态性，CT60 (rs3087243)，与 altered 剪接和mRNA稳定性相关：风险G等位基因携带者表现出减少的可溶性CTLA-4亚型转录本和对T1D及其他自身免疫性疾病 heightened 易感性。系统性雌激素暴露，如Polanczyk等人所示，扩大了FoxP3⁺ Treg区室（CTLA-4⁺细胞），从而增强了女性的外周耐受。

总体而言，这些基因特异性机制倾向于在青春期和临床发病之前及初始β细胞抗原遭遇期间发挥作用，并独特地增强了女性在T1D中的保护作用。相比之下，较晚发生或靶向非β细胞抗原的自身免疫性疾病则无法从这种胰岛素特异性的中枢和调节性耐受的协同增强中受益。

4.5 CLEC16A

CLEC16A是16p13.13染色体上的一个E3泛素连接酶，对β细胞和免疫细胞中的线粒体自噬至关重要，CLEC16A风险变异损害线粒体更新和抗原加工通路， contributing to T1D发病机制。性激素同样塑造免疫自噬：雌激素促进浆细胞样树突状细胞和巨噬细胞中的自噬，而雄激素的作用仍未充分研究。雄激素受体（AR）抑制通过增强自噬（尤其是在巨噬细胞中）减轻实验性自身免疫性心肌炎的炎症。这种男性AR驱动的自噬抑制可能减弱β细胞和APC中CLEC16A依赖的线粒体自噬。

IL2RA、FOXP3、INS VNTR、CTLA4和CLEC16A等位点代表了旨在测试性别特异性效应的纵向研究的直接候选基因。这些区域阐释了内分泌调节、X连锁剂量和表观遗传状态如何与遗传变异相交汇，并为识别生物标志物和优化预测模型提供了具体的起点。

5 β细胞内在的性别差异

新出现的证据表明，胰腺β细胞本身表现出性别特异性的功能和应激反应表型，这些表型塑造了对自身免疫攻击的易感性，女性β细胞显示出显著增强的保护机制。在小鼠和人类β细胞中，ERα信号通过保留线粒体完整性和抑制内质网应激介导细胞保护作用， via 下调凋亡效应器如C/EBP同源蛋白（CHOP）和上调伴侣蛋白包括结合免疫球蛋白蛋白（BiP）。来自女性供体的胰岛的转录组和蛋白质组分析揭示了未折叠蛋白反应和抗原呈递基因（包括HLA I类分子HLA-A和HLA-B）的较高基线表达，并且对化学诱导的内质网应激具有更强的恢复力，女性胰岛在毒胡萝卜素处理下维持葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而男性胰岛则显示显著的分泌衰竭。

并行地，通过G蛋白耦合雌激素受体（GPER）的快速非基因组雌激素信号激活PI3K/Akt和细胞外信号调节激酶（ERK）通路，动员细胞内钙，并在低和高葡萄糖条件下增强MIN6细胞和分离胰岛中的胰岛素释放，这些效应可被GPER拮抗或基因敲除所废除。雌激素还激活β细胞中Nrf2依赖的抗氧化通路，减少氧化应激诱导的凋亡。

这些β细胞内在的应激恢复力、抗原呈递能力和激素驱动信号的性别差异，为在自身免疫攻击下的生存创造了独特的阈值，并与系统性性激素谱相互作用，影响临床T1D发病的时间和外显率。相反，β细胞中的AR信号可能影响男性的氧化应激恢复力，这是一个需要进一步研究的重要领域。

6 T1D风险中区域性别差异的潜在机制

虽然前面的章节考察了细胞和分子机制，但探索这些过程如何在更广泛的人群背景中显现也很重要。流行病学数据显示T1D发病率的性别比存在地理差异。男性优势（男 > 女）在发病率高的地区（如北欧和北美）是典型的，而女性优势（女 ≥ 男）则在许多低发病率地区有报道，包括东亚和东非。这些区域对比反映了性别特异性生物学与祖先关联的遗传学以及多样化的环境和调节因素的交叉。

6.1 群体遗传架构

北欧人携带主导T1D风险的HLA-DQ单倍型频率最高。在这种高负荷背景下，高风险等位基因的效应可能压倒雄激素通常 modest 的免疫抑制作用，使得男性优势出现。相比之下，东亚人群这些单倍型的频率较低，且保护性等位基因（例如HLA-DRB1 * 15变体）的流行率较高，因此基线遗传负荷较小，女性偏向的自身免疫可能更容易出现。北欧流行的Y染色体单倍群（例如I1, R1b）表现出与东亚单倍群O谱系不同的Y染色体特异区域（MSY）基因内容和调控元件景观，单倍群I1与免疫细胞中Y连锁基因（如UTY和PRKY）的表达改变相关，表明可能调节免疫细胞中雄激素受体依赖性转录。X连锁逃逸基因的频率在人群间各异，影响女性中双等位基因表达的程度，并可能增强先天免疫信号。

6.2 纬度、紫外线B（UV-B）与维生素D信号

T1D发病率遵循典型的南北梯度，与冬季UV-B暴露平行。维生素D状态存在性别二态性：男性往往表现出血清25-OH-D与胰岛素抵抗/自身免疫之间更强的负相关，并且VDR多态性对T1D风险显示出性别偏向的效应。在高纬度地区，男性的血清25-OH-D水平往往低于女性，这种更严重的维生素D缺乏可能加剧他们较高的基线Th1偏向。在赤道附近，更充足的UV-B缩小了这些激素差距，任何女性主导的体液免疫都可能占主导地位。

6.3 肠道病毒及其他感染性暴露

肠道病毒感染是与胰岛自身免疫最 consistently 关联的环境触发因素。母亲孕期肠道病毒感染与男性后代T1D风险增加相关。儿童早期 postnatal 肠道病毒感染同样升高T1D风险。肠道病毒密集传播的地区（如斯堪的纳维亚）可能累积更高的男性负担，而在生命早期病毒暴露性别差异较小的国家则显示出更平坦或反转的比率。

6.4 微生物组、饮食与肥胖转型

性别依赖的肠道微生物组配置影响NOD小鼠的全身自身免疫；将雄性微生物组移植给雌性可将其糖尿病发病率降低约60%。人类研究仍然稀少，但饮食驱动的微生物组转变和快速的营养转型（例如东亚的西化）可能以不同方式重塑不同人群的性别特异性免疫教育。儿童期肥胖率上升，尤其会促进女孩的青春期提前，可能放大早期雌激素激增并暂时增强B细胞和Th17活性，导致在现代化亚洲和中东社会中观察到的女性优势。

6.5 青春期时机与性激素轨迹

β细胞自身免疫首次加速的年龄窗口与性腺类固醇激素的围青春期激增重叠。全球范围内，女孩现在在许多队列中达到乳房发育/初潮的年龄每十年提前6-12个月，而男性青春期开始的变化则不那么剧烈。更早的雌激素暴露可以短暂增强雌激素反应性增强子（例如在IL2RA、FOXP3处）的活性， potentially 将处于边缘风险的女孩推入临床糖尿病，尤其是在儿童期发病率仍然较低的地区，尽管直接将青春期时机与T1D发病联系起来的前瞻性研究仍然缺乏。相比之下，在高发病率的北欧，自身抗体血清转化通常发生在青春期之前，而后起作用的雄激素保护成为区分变量，再次有利于男性优势。

7 T1D风险建模与临床转化

7.1 一个整合的阈值模型

基于上述性别特异性机制，我们提出临床T1D发病发生在个体的累积易感性超过一个临界阈值时。该易感性包括遗传的HLA和非HLA风险等位基因（G）、外部触发因素如维生素D缺乏和肠道病毒暴露（E）、以及性别导向的因素如激素环境、X/Y剂量和微生物组组成（S）。在高发病率人群（如北欧），沉重的HLA风险负荷和强烈的环境刺激意味着男性中 modest 的雄激素介导的免疫抑制不足以阻止许多男性首先跨越阈值，从而产生男性优势。相反，在低负荷地区（如东亚），保护性HLA等位基因占主导且环境损害较轻，更多男孩处于易感性阈值以下；因此，即使 modest 的女性偏向影响也可能使比例上更多的女孩超过该阈值。通过将G×E×S整合到一个统一的易感性模型中，该框架解释了区域性别比差异，并将T1D风险评估为遗传变异、动态环境暴露和性别相关轨迹的函数。

为了将该框架应用于风险预测，应将性别视为效应修饰因子，而不仅仅是按队列分层。经验的性别×多基因风险评分（PRS）相互作用已被记录。性别特异性PRS可以通过使用仅男性和仅女性分析的GWAS汇总统计来推导，如在激素反应位点显示出丰富的性别分化遗传关联。动态的、纵向的生物标志物，如循环雌二醇或睾酮浓度，以及IL2RA和其他T1D位点的性别特异性DNA甲基化标记，可以作为带有交互项的协变量纳入，以捕捉S成分的连续变异。机器学习方法，包括基于树的方法（如梯度提升机和随机森林），可以自动检测复杂的、非线性的性别×基因型相互作用，而惩罚回归模型（例如弹性网络）可以在预先指定这些交互项时处理高维交互特征集。用时间变化协变量（如青春期状态或系列激素测量）增强的时间事件模型，能够在每个性别的发育窗口内动态模拟遗传风险轨迹。这些建模策略可以实现统一、可解释且基于生物学的风险预测框架，前提是解决当前在纵向的、性别注释的多组学队列、标准化的青春期和激素表型分析以及优先考虑可解释性的透明建模工作流程方面存在的差距。

7.2 临床与转化意义

认识到性别是T1D风险的动态修饰因子，而非被动协变量，对预测、监测和预防具有直接意义。一个实际步骤是通过纳入具有全基因组标记的性别特异性PRS来增强现有的临床预测算法，例如T1D-GRS2。这种方法超越了简单的队列分层，而是承认性别是遗传风险的主动生物学修饰因子。这在具有显著性别修饰效应的地区和人群中尤为关键。一个并行的优先事项是聚焦于T1D中性别×PRS相互作用的研究。通过分别为男孩和女孩校准风险评分，特别是在青春期周围的不同年龄窗口，临床医生可以提高PRS/遗传风险评分在高风险队列中进行症状前自身抗体筛查项目的阳性预测值。此类性别特异性风险算法在大型前瞻性队列中的纵向验证对其临床转化至关重要。

进一步的生物标志物发现和验证可能需要考虑性别偏向的免疫特征。预测男性进展的细胞因子、自身抗体滴度或T细胞表型组合可能与女性不同。建立性别分层参考范围，并测试当这些免疫测量值与动态内分泌标志物（如雌二醇、睾酮或青春期分期）整合时预测准确性是否提高，将提供更精确和个体化的风险评估。除了免疫测量，我们通过性别分层GWAS鉴定的许多全基因组标记仍有待在纵向队列中系统评估其性别特异性预测价值。优先候选者包括已确立的T1D位点（如INS VNTR (AIRE依赖的胸腺胰岛素调节)、IL2RA (性别依赖性增强子活性)、CTLA4 (性别修饰的检查点控制) 和 CLEC16A (性别影响的