开发中国人群特异性临床预测模型精准识别青少年的成人起病型糖尿病（MODY）提升糖尿病分型诊断效率

本刊推荐：本研究针对中国人群开发并验证了一种特异性临床预测模型，用于识别青少年的成人起病型糖尿病（MODY）。该模型整合年龄、BMI、血脂及C肽等常规指标，在验证队列中曲线下面积（AUC）达0.813，灵敏度72.7%，可显著提高遗传检测效率（每9例检测确诊1例MODY），为东亚人群MODY精准筛查提供重要工具。

　　

ABSTRACT

Aims

准确识别青少年的成人起病型糖尿病（MODY）个体对实现糖尿病精准管理至关重要。然而，由于MODY与2型糖尿病存在重叠的临床特征，其诊断面临挑战。本研究旨在开发一种预测模型，用于识别中国人群中MODY高可能性个体以指导遗传检测。

Methods

本研究基于香港糖尿病登记处（HKDR）1021例年轻起病（诊断年龄≤40岁）非1型糖尿病中国患者的临床数据，采用逻辑回归和随机森林方法开发预测模型，其中1.9%（n=19）经分子检测确认为MODY（GCK-、HNF1A-、HNF4A-和HNF1B-MODY）。模型在独立本地队列（PRISM研究，822例患者）中进行验证，并与现有MODY概率计算器（Exeter模型）进行比较。

Results

预测模型包含以下临床变量：当前年龄、诊断年龄、性别、体重指数（BMI）、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和空腹C肽。在验证数据集中，模型区分MODY患者的能力良好，曲线下面积（AUC）为0.813（95%置信区间0.647–0.979）。在50%概率截断值下，灵敏度达72.7%，特异性为92.4%，每进行9例遗传检测即可识别1例MODY病例。

Conclusion

本研究成功开发了中国人群特异性的MODY预测模型，可用于未经选择的年轻起病非1型糖尿病中国患者中筛选高风险个体进行遗传检测。

1 Introduction

单基因糖尿病在中国年轻起病糖尿病（40岁及以下）中约占2%–3%，其中80%由常见MODY基因变异引起，包括GCK、HNF1A、HNF1B和HNF4A。正确诊断MODY可指导治疗、评估预后并促进家族级联筛查。例如，GCK-MODY患者通常无需降糖药物，而HNF1A和HNF4A-MODY患者对磺脲类药物敏感。MODY诊断需依赖遗传检测，但早期指南推荐的检测标准（如25岁前诊断、糖尿病家族史）鉴别价值有限，且测序成本高、疾病认知度低进一步加剧诊断挑战。虽已有基于生物标志物（如高敏C反应蛋白、1,5-脱水葡萄糖醇）或临床影像特征的评分系统，但其应用受限于非常规检测需求。2012年针对欧洲白人开发的MODY概率计算器因种族表型差异（如中国人群年轻起病、瘦体型、糖尿病家族史常见）可能不适用于中国人群。中国年轻起病糖尿病患病率高（占糖尿病患者20%），其中仅6%为1型糖尿病，其余多为2型糖尿病，但部分可能实为MODY或潜伏自身免疫糖尿病。本研究旨在开发并验证中国特异性MODY预测算法，并与现有计算器进行比较。

2 Methods and Study Cohorts

2.1 Study Cohorts

训练数据集来自香港糖尿病登记处（HKDR），该登记始于1995年，收录经医生诊断的糖尿病患者。1021例年轻起病非1型糖尿病中国患者接受与单基因糖尿病相关基因的下一代测序（NGS），包括常见MODY基因。1型糖尿病定义为诊断12个月内发生糖尿病酮症酸中毒或需胰岛素治疗。验证数据集来自PRISM研究（一项精准治疗随机对照试验），884例年轻起病非1型糖尿病患者接受全面生物遗传分析，排除HKDR重叠者后纳入822例。所有参与者签署知情同意书。

2.2 Genetic Testing

采用靶向测序和HNF1B基因拷贝数变异（CNV）分析检测致病变异（可能致病变异），MODY确诊需携带GCK、HNF1A、HNF1B或HNF4A基因的上述变异。

2.3 Model Training and Validation

使用逻辑回归和随机森林分别开发预测模型。变量选择基于MODY阳性与阴性患者的显著差异。逻辑回归采用Ridge正则化处理过拟合和类别不平衡，保留方差膨胀因子（VIF）<5的变量。通过广义线性模型（GLM）和Bootstrap（10000次迭代）计算系数、比值比（OR）、置信区间（CI）和p值。随机森林参数经超参数调优优化。缺失数据用中位数填补。

2.4 Existing MODY Probability Calculator

与英国Exeter的MODY概率计算器（包含当前年龄、诊断年龄、性别、BMI、HbA1c、父母糖尿病史、当前降糖药使用、诊断至胰岛素治疗时间）进行比较，该计算器仅适用于35岁前诊断的患者。

2.5 Statistical Analysis

连续变量以中位数（四分位距）表示，分类变量以频数（百分比）表示。组间比较采用卡方检验、Fisher精确检验或Wilcoxon秩和检验。通过ROC曲线和AUC评估区分能力，Youden指数确定最佳阈值。性能指标包括灵敏度、特异性、阳性预测值（PPV）和假阴性率（FNR）。使用Python和SPSS进行分析。

3 Results

3.1 Genetic Results

训练数据集中19例（1.9%）携带MODY基因致病变异（GCK n=6, HNF1A n=9, HNF1B n=3, HNF4A n=1）。验证数据集中11例（1.3%）确诊MODY。

3.2 Clinical Characteristics

训练队列中，MODY患者诊断年龄更小（31.0 vs. 35.0岁, p=0.017），25岁前诊断比例更高（26.3% vs. 9.7%, p=0.034）。MODY患者代谢指标更优：更低BMI（21.6 vs. 25.5 kg/m², p<0.001）、腰围（男性71.8 vs. 89.0 cm, p=0.047；女性70.0 vs. 83.0 cm, p<0.001）、收缩压（116.0 vs. 123.8 mmHg, p=0.038）、LDL-C（2.40 vs. 2.83 mmol/L, p=0.038）、甘油三酯（0.88 vs. 1.38 mmol/L, p=0.005），更高HDL-C（1.60 vs. 1.24 mmol/L, p=0.007）。血糖指标相似，但MODY患者C肽更低（50.0 vs. 265.5 pmol/L, p=0.005）。并发症和药物使用无差异。GCK-MODY与转录因子MODY（HNF1A、HNF1B、HNF4A）临床特征无差异。PRISM队列MODY患者糖尿病病程更长、空腹C肽更高、降脂药使用更频繁。

3.3 Logistic Regression and Random Forest Models Developed in Training Dataset

逻辑回归模型最终纳入9变量：性别、当前年龄、诊断年龄、BMI、收缩压、HDL-C、LDL-C、甘油三酯、空腹C肽（腰围因与BMI共线性未纳入）。系数及p值见表1。Bootstrap结果与GLM一致。随机森林模型保留腰围作为重要变量。

3.4 Validation in PRISM Cohort

逻辑回归模型AUC=0.813（95%CI 0.647–0.979），随机森林模型AUC=0.770（95%CI 0.567–0.973）。逻辑回归模型预测MODY概率：非MODY组0.049 vs. MODY组0.697（p<0.001）；随机森林模型：0.320 vs. 0.533（p=0.002）。交叉验证最佳阈值：逻辑回归54.8%，随机森林56.2%。逻辑回归模型在54.8%阈值下灵敏度54.5%、特异性93.7%、PPV10.5%、FNR45.5%，每10例检测检出1例MODY；随机森林模型在56.2%阈值下灵敏度45.5%、特异性95.6%、PPV12.2%、FNR54.5%，每8例检测检出1例MODY。不同阈值性能见表2。

3.5 Sensitivity Analysis Comparing Nine-Variable Logistic Regression Model and Reduced Models

简化模型（仅含C肽和BMI，或仅含显著变量）预测性能劣于全模型，PPV更低（11.4% vs. 8.2% vs. 10.8%），FNR更高（27.3% vs. 36.4%）。

3.6 Performance of an Existing MODY Probability Calculator

Exeter计算器因年龄>35（n=352）、家族史缺失（n=11）、降糖药信息不全（n=46）排除409例患者。AUC=0.681。在≥25%阈值下灵敏度66.7%、特异性64.4%、PPV2.7%、FNR33.3%。

4 Discussion

本研究开发的中国特异性MODY预测模型中，逻辑回归模型表现更优。推荐50%概率作为遗传检测阈值（敏感性72.7%，特异性92.4%），可检测9%的非1型糖尿病患者并覆盖3/4 MODY病例。中国特异性模型性能优于Exeter计算器。

4.1 Comparison With an Existing MODY Probability Calculator

中国和印度人群非自身免疫性严重胰岛素缺乏型糖尿病比例高于白人（41%、27% vs. 17.5%）。本队列中位BMI25kg/m²，30%非超重，60%有父母糖尿病史，Exeter计算器因种族表型差异表现不佳。另一中国研究（1911例15-35岁2型糖尿病）报道Exeter计算器灵敏度60%、特异性73%、PPV5%、漏诊率40%，与本结果一致。中国特异性模型优势：1）适用年龄扩至40岁（20%MODY患者35-40岁诊断）；2）覆盖HNF1B-MODY（占中国MODY15%）；3）纳入血脂、C肽，排除家族史、HbA1c、治疗相关变量（受医生行为、指南影响大）。

4.2 Applications of Prediction Model in Chinese Population

香港约37000例40岁以下“2型糖尿病”患者，中国18-40岁成人糖尿病加权患病率5.9%。因人口基数大，MODY绝对数可观。本模型基于常规指标（BMI、血压、血脂、C肽），易于临床推广，可提高检测效率、指导精准治疗和家系筛查。PRISM队列中所有MODY患者均未被临床初诊识别。

4.3 Limitations

局限性：1）不预测其他单基因糖尿病（如新生儿糖尿病、综合征糖尿病、严重胰岛素抵抗糖尿病）；2）肥胖合并MODY可能漏诊（验证队列3例概率低下者伴胰岛素抵抗表型），临床需保持警惕；3）未区分MODY与1型糖尿病（中国40岁以下1型糖尿病仅占6%，且表型易识别）；4）训练集特征影响模型，缺失数据中位数填补可能失真（LDL-C缺失最高5.8%）；5）需在其他东亚队列验证。

Author Contributions

S.T.F.T.负责测序、变异解读、统计分析和文稿起草；C.K.P.L.参与变异解读；E.S.H.L.负责数据获取和统计分析；R.C.W.M., B.F., C.K.O., Y.F., E.C., A.P.S.K., W.-Y.S., J.C.N.C.参与构思；A.O.Y.L.负责监督、修改并作为担保人。

Acknowledgements

感谢Prince of Wales医院糖尿病内分泌中心医护团队。

Conflicts of Interest

作者披露部分制药公司资助（用于糖尿病研究）和专利利益，但与本文章无直接冲突。