晚期糖基化终末产物通过激活脊髓背角PTP1B介导糖尿病神经病理性疼痛的机制研究

本研究针对糖尿病神经病理性疼痛（DNP）的发病机制，通过动物模型和分子实验揭示血浆晚期糖基化终末产物（AGEs）通过激活蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）增强脊髓背角NMDAR（GluN2B亚基Tyr1472位点磷酸化）信号通路导致痛觉过敏，为靶向AGEs-PTP1B-NMDAR通路治疗DNP提供新策略。

　　

糖尿病神经病理性疼痛（Diabetic Neuropathic Pain, DNP）作为糖尿病的重要并发症，严重降低患者生活质量。本研究通过向C57BL/6J野生型小鼠静脉注射外源性晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End Products, AGEs），观察到明显痛觉过敏以及焦虑抑郁样行为。通过病毒载体介导的短发夹RNA（shRNA）敲低脊髓背角蛋白酪氨酸磷酸酶1B（Protein Tyrosine Phosphatase 1B, PTP1B）表达，痛觉过敏现象显著缓解，但焦虑抑郁行为未改善。电生理记录显示，AGEs增强脊髓切片中N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）介导的兴奋性突触后电流（eEPSCs），而抑制PTP1B可逆转该效应。生化分析表明，AGEs降低Src激酶Tyr⁵²⁹位点磷酸化，同时增加NMDAR亚基GluN2B的Tyr¹⁴⁷²位点磷酸化，这些变化均被PTP1B敲低所逆转。结果表明，脊髓背角中AGEs通过PTP1B依赖的Src/NMDAR信号通路驱动痛觉超敏，针对该通路可为DNP治疗提供新方向。