综述：旧世界皮肤利什曼病的非典型表现：罕见临床与特殊解剖部位的系统性回顾与临床图谱

本综述系统梳理了旧世界皮肤利什曼病（OWCL）的非典型临床表现，通过详尽的文献分析（遵循PRISMA指南）及原创性临床图谱，首次将非典型OWCL分为五大类：亚急性型（如丹毒样、带状分布、疣状等）、慢性型（弥漫性、播散性、复发性）、伴淋巴累及型（孢子丝菌样、局限性淋巴结炎）、免疫抑制相关型（器官移植、HIV+、糖尿病、化疗后）及特殊解剖部位型（肢端、口周、眼周、鼻、耳、生殖器）。文章重点探讨了各类别的临床特征、诊断挑战（易误诊为细菌感染、肿瘤、自身免疫病等）及个体化治疗方案（强调五价锑制剂、米替福新、两性霉素B等药物的应用），为临床医生（皮肤科、感染科、内科）提供了重要的诊断线索和治疗框架，尤其在流行区及免疫抑制人群中有极高实践价值。

　　

引言

皮肤利什曼病（Cutaneous Leishmaniasis, CL）是最常见的利什曼病形式，根据地理分布分为旧世界（OWCL，分布于亚洲、非洲、中东和南欧）和新世界（NWCL，分布于中美洲和南美洲）两类。在旧世界，主要由利什曼原虫属（Leishmania）的L. major、L. infantum、L. tropica、L. aethiopica和L. donovani等虫种引起。其传播机制包括人源性和动物源性。动物源性CL（ZCL）主要发生在农村地区，由L. major和L. infantum引起，通常在两到四个月内自行消退；而人源性CL（ACL）主要由L. tropica和L. donovani引起，主要在城市环境中人际传播。

CL的诊断存在显著挑战，在非流行区可能被误诊，而在流行区则可能被过度诊断。此外，新兴疾病如2019冠状病毒病（COVID-19）以及与结核病（TB）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的潜在共存，加上接受化疗患者的增加，可能改变免疫反应并导致免疫抑制状态，从而引发CL的非典型形式，其特征是异常的临床病程和模式。

非典型表现主要在病变的类型、数量、分布、位置或疾病的临床病程方面与通常形式不同。典型形式通常定义为 papuloulcerative 病变，局限于身体的暴露部位，发生在先前健康的患者身上，可自行愈合。迄今为止，尚无全面的系统性综述整合全球关于CL非典型特征的发现。因此，本综述旨在汇编数据，为临床医生提供非典型CL表现的实用分类。此外，我们还汇编并分类了来自我们CL经验的原创临床图像，创建了一个“临床图谱”，旨在通过提供分类框架和诊断线索来增强文献，以协助临床医生。

材料与方法

本系统性综述评估了旧世界皮肤利什曼病（OWCL）的非典型表现。综述遵循了系统性综述和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）指南。与皮肤病学专家合作，从MeSH数据库中识别了文献搜索的相关关键词。搜索于2023年6月通过PubMed进行，重点关注基于MeSH的关键词，包括利什曼病、非典型、表现和特征。

搜索的查询包括：(Leishmaniasis[Title]) AND (Atypical[Title/abstract])、(Leishmaniasis[Title]) AND (Uncommon[Title/abstract])、(Leishmaniasis[Title]) AND (Unusual[Title/abstract])、(Leishmaniasis[Title]) AND (Not-typical[Title/abstract]) 以及 (Leishmaniasis[Title]) AND (Unconventional[Title/abstract])。

该研究得到了“伊朗伊斯法罕医科大学医学院研究伦理委员会”的伦理批准，批准ID为：“IR.MUI.MED.REC.1402.376”。获得了患者对发布可能影响匿名的识别图像或其他个人或临床细节的书面知情同意。

纳入和排除标准：所有记录均被纳入。排除标准包括20世纪以前发表的记录、非英语文章、综述文章、非临床研究（实验和流行病学）、专注于新世界CL的研究（基于研究地理位置）或专注于黑热病后皮肤利什曼病（Post-Kala-Azar leishmaniasis）的研究。

研究选择与评估：记录使用EndNote X8软件（V8.0.1, Clarivate Analytics）进行检索和管理。通过EndNote软件功能去除重复记录。文章选择过程分为三个阶段以最小化选择偏倚。最初，作者独立筛选标题，排除不相关的标题。随后，审查剩余文章的摘要，并排除那些被认为不相关的文章。最后，努力获取所选文章的全文，包括必要时联系通讯作者。

然后，使用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）的关键评估工具对符合条件的研究进行质量评估，用于病例报告、病例系列和横断面研究。两位作者独立进行了这项评估，任何分歧由第三位作者解决。问题使用“是”、“否”和“不适用”来回答。

数据分析：对剩余文章进行了彻底评估，并进行了全面的数据提取，包括国家、研究年份、人群特征、样本量、非典型表现以及其他相关参数，如基础疾病、临床病程、病变特征、病变位置、诊断方法、鉴别诊断、治疗方案和结果。然后，根据我们的专家团队，从文章中提取的信息被组织并分类为非典型表现类别。

此外，我们汇编并分类了来自我们CL遭遇的原创临床图像，创建了一个“临床图谱”。该图谱旨在增强文献，并协助临床医生在鉴别诊断中识别CL的非典型形式。

结果

在执行系统性搜索后，我们识别了533篇文章，随后添加到EndNote软件中。通过EndNote软件去除重复记录后，数量减少到458篇。经过标题和摘要筛选后，排除了283篇文章。经过全文筛选，审查了175篇文章，并选择了102篇纳入。选择过程如图1所示的PRISMA流程图。

基于所选文章的内容，OWCL的非典型特征被分为以下几类：

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  亚急性CL：包括丹毒样、皮节型、疣状、肿瘤样、湿疹样、持续性溃疡性和感染性CL。

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  慢性CL：包括弥漫性CL、播散性CL和复发性利什曼病。

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  伴淋巴累及的CL：特征为孢子丝菌样CL和局限性利什曼淋巴结炎。

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  伴免疫抑制状态的CL：与器官移植、HIV、糖尿病、癌症化疗和生物治疗共存。

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  特殊解剖部位的皮肤利什曼病：包括肢端、口周和口周、眼和眼周、鼻、耳和生殖器。

表1总结了OWCL每种非典型特征的临床特征和有效治疗方案。

亚急性皮肤利什曼病

丹毒样皮肤利什曼病（丹毒型）

临床 presentation：丹毒样CL，也称为丹毒型，通常始于无症状、无痛性丘疹，进展为红斑性、浸润性、水肿性、溃疡性和结痂性斑块，主要影响面部中央，类似于丹毒。皮疹也可能延伸至前额、鼻子、脸颊和眼睑，形成蝶形图案。此外，病变可出现在面部外区域，如上下肢。这种情况主要见于中年和老年女性。然而，年轻和男性患者也应考虑此病。皮肤质量因老化而改变以及创伤后皮肤病变是导致丹毒样CL发展的可能因素。

诊断与鉴别诊断：面部丹毒样CL的鉴别诊断应包括浅表皮肤感染、眶周蜂窝织炎、冷性蜂窝织炎、丹毒、芽生菌病、麻风病、梅毒、结核病、非典型分枝杆菌感染、脓疱病、急性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节病、寻常狼疮和恶性肿瘤。寄生虫学研究仍然是诊断可疑病例的金标准，涉及吉姆萨染色的活检涂片和利什曼体的检测、组织学检查以及聚合酶链反应（PCR）。组织病理学发现显示真皮中有密集的混合炎症细胞和肉芽肿浸润，伴有淋巴组织细胞、中性粒细胞和浆细胞，以及大量细胞内无鞭毛体。

治疗：丹毒样CL的治疗方案多样，最常报道的是五价锑化合物。肌肉注射（IM）葡甲胺锑（Glucantime），剂量为10 mg/kg/天，分两次每日剂量，持续20天，或60 mg/kg/天，已有记载。静脉注射（IV）葡萄糖酸锑钠，20 mg/kg/天，持续20天，也有报道，但与低钾血症和心脏并发症有关。病灶内（IL）注射五价锑剂也被报道为一种治疗选择，具体取决于病变的数量、定位和范围。这增加了病变中的药物浓度，减少了全身副作用和成本。口服米替福新（50 mg，每日三次，持续28天）对丹毒样CL显示出积极效果。口服氟康唑（200 mg，每日一次，持续6周）已被用作替代治疗，并完全消退。全身性抗生素如克拉霉素也被报道为成功的治疗替代方案。另一项研究报道，联合使用克拉霉素15 mg/kg/天和甲硝唑1.5 g/天，持续30天，作为左束支传导阻滞患者的成功选择。冷冻疗法是另一种选择，特别适用于有基础疾病的老年患者。

皮节型（带状疱疹样）皮肤利什曼病

临床 presentation：皮节型CL，也称为带状疱疹样CL，其特征是出现卫星丘疹、结节和假水疱性病变，伴有或不伴有红斑背景，呈皮节状排列。这种分布为诊断皮节型CL提供了临床线索。主要累及身体的暴露区域，但也有报道称覆盖区域如背部和臀部受累。有多皮节型CL的病例报道，尽管多皮节受累的机制尚不清楚；宿主免疫力改变被怀疑起作用。

诊断与鉴别诊断：病变的皮节分布可能最初提示带状疱疹；因此，它应被考虑在鉴别诊断中。一个有记录的多皮节型CL病例最初被误诊并作为带状疱疹治疗。直接涂片检查有助于区分皮节型CL和带状疱疹。病变的Tzanck涂片显示大量利什曼体。此外，皮肤镜检查有助于从其他常见鉴别诊断中诊断皮节型CL。

治疗：带状疱疹样CL通常对葡甲胺锑的标准治疗有反应。另一种治疗选择是肌肉注射葡萄糖酸锑钠，600 mg/天，两个疗程，每个疗程10天。然而，有一例多皮节型CL对常规治疗耐药，但通过联合使用葡甲胺锑、每日别嘌呤醇和每两周一次的冷冻疗法成功治疗。

疣状皮肤利什曼病（疣状CL）

临床 presentation：疣状CL表现为非瘙痒性、无痛性疣状斑块，表面呈乳头状和过度角化，通常见于四肢，尤其是下肢。同时，也见于上肢、鼻子和嘴唇。

诊断与鉴别诊断：疣状CL的主要鉴别诊断是疣状鳞状细胞癌。其他考虑因素包括疣、皮肤疣状结核、疣状癌以及皮下或深部真菌病。诊断通常始于评估流行病学和临床证据，并可通过组织涂片、吉姆萨染色的皮肤活检、PCR或组织病理学检查来确认利什曼体。

治疗：联合使用20%三氯乙酸（TCA）和病灶内注射葡甲胺锑已被记载为疣状CL的一种有前景的治疗选择。静脉注射葡萄糖酸锑钠也被报道为一种有效的选择。此外，疣状和假肿瘤性CL的非典型表现在每周冷冻治疗 sessions 超过4个月后反应良好。使用10%聚维酮碘溶液和2%酮康唑乳膏每日一次治疗，在一些病例中病变显著改善。此外，另一名患者每日口服400 mg酮康唑，持续8周，导致完全消退。

肿瘤样皮肤利什曼病（假肿瘤性CL）

临床 presentation：假肿瘤性CL可能表现为分布于全身的肉色结节。这种形式通常表现为溃疡性、疣状、丘疹结节性或结节性病变，主要出现在面部，常影响鼻子和上肢。它在孕妇中患病率较高。下肢较少受累。

诊断与鉴别诊断：临床上，肿瘤样结节性CL可能模仿多种情况，如皮肤附件肿瘤、汗管瘤、毛发上皮瘤、淋巴瘤、假性淋巴瘤、红斑狼疮、鳞状细胞癌和无黑色素瘤黑色素瘤，尤其是当它们表现在四肢时。虽然组织病理学检查有助于将这些病变与真实肿瘤区分开来，但PCR仍然是检测利什曼原虫特异性DNA最可靠的方法。典型的显微镜下发现是混合炎症浸润，伴有大量组织细胞和含有利什曼体的肉芽肿形成。

治疗：肌肉注射葡甲胺锑，持续28天，已成功治愈假肿瘤性CL病变。

湿疹样皮肤利什曼病

临床 presentation：湿疹样CL通常表现为主要位于四肢的病变，但它们也可以作为弥漫性病变扩散到躯干。湿疹样CL可能是由于利什曼原虫表皮入侵，随后是强烈的细胞免疫反应，导致显著的炎症和湿疹样变化。

诊断与鉴别诊断：临床上，湿疹样CL可能类似于湿疹或急性感染性湿疹，使其在持续性湿疹性 eruption，尤其是在流行地区，成为一个考虑因素。皮肤活检、Wright-Giemsa染色的组织病理学检查和PCR有助于确认诊断。

治疗：CL的湿疹样模式通常对五价锑剂的标准治疗反应良好。

持续性溃疡性皮肤利什曼病

临床 presentation：持续性溃疡性CL通常表现为疼痛性红斑丘疹和脓疱，逐渐扩大并最终溃疡，露出淡黄色渗出物、脓性分泌物，甚至带有隆起边缘的黑色结痂。这些病变常见于上下肢。

诊断与鉴别诊断：持续性溃疡性CL的表现可能类似于坏疽性脓皮病（PG），尤其是持续性病变。鉴别诊断应包括坏疽性脓皮病（PG）、非典型细菌、真菌和分枝杆菌感染、静脉和动脉溃疡以及中等大小皮肤血管炎。持续性溃疡性CL应被视为任何无反应性皮肤溃疡的鉴别诊断，尤其是在流行地区。这些病变的显微镜检查通常显示巨噬细胞内外的许多利什曼原虫寄生虫。

治疗：通过病灶内或肌肉注射葡萄糖酸锑钠（Pentostam），持续性溃疡性病变已成功消退。另一名患者与肌肉注射葡甲胺锑相关的过敏反应。因此，治疗已改为静脉注射两性霉素B，结果良好。

感染性皮肤利什曼病（脓疱化皮肤利什曼病）

临床 presentation：一项研究记录了六名感染性CL患者，每人在四肢或颈部出现单个结节性病变。

诊断与鉴别诊断：病变可能被误诊为化脓性毛囊炎。革兰氏染色有助于揭示利什曼病，尤其是在中央化脓区域。

慢性皮肤利什曼病

弥漫性皮肤利什曼病

临床 presentation：弥漫性皮肤利什曼病（DCL）特征为多个离散的、丘疹结节性、非溃疡性、瘢痕疙瘩样、无压痛性病变，颜色从肤色到红斑不等。病变可能覆盖整个面部、躯干和四肢，偶尔累及手掌和脚底。粘膜受累罕见。DCL可能通过直接扩展、血流或淋巴从原发性局限性CL演变而来。潜在的免疫遗传条件以及由于细胞介导免疫反应缺陷导致的过敏被认为是促成因素。

诊断与鉴别诊断：临床上，DCL可能类似于瘤型麻风（LL），特别是在临床外观和分布方面。边界线结核样麻风、组织样汉森病、组织胞浆菌病和PKDL也应被考虑。与CL不同，LL具有神经受累，可通过皮肤感觉测试区分。PKDL可通过缺乏内脏受累、肝脾肿大、淋巴结病或其他利什曼病的内脏体征来排除。诊断方法包括吉姆萨染色的皮肤涂片和皮肤活检的显微镜检查。

治疗：DCL的治疗反应通常较差，且频繁复发。报道的治疗方法包括静脉和病灶内注射葡萄糖酸锑钠，剂量为20 mg/kg/天，肌肉注射葡甲胺锑，以及酮康唑和伊曲康唑，200 mg，每日两次。联合使用利福平600 mg每日和左旋咪唑300 mg每周也