血清生长分化因子15（GDF15）作为新型生物标志物预测HCV肝硬化患者病毒清除后预后的价值

本研究发现，血清生长分化因子15（GDF15）水平可有效预测HCV肝硬化患者经直接抗病毒药物（DAA）治疗获得持续病毒学应答（SVR）后的临床结局。高GDF15水平与肝失代偿事件、全因死亡率显著相关，且其预测价值独立于Child-Pugh评分。该研究为肝硬化患者的风险分层和长期管理提供了新型生物标志物依据。

　　

研究背景与目的

慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染仍是肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要病因。尽管直接抗病毒药物（DAA）能够实现较高的持续病毒学应答（SVR）率，但HCV相关肝硬化患者的长期预后仍存在显著差异。生长分化因子15（GDF15）作为一种应激诱导细胞因子，属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员，已被证明在肝脏疾病进展中具有潜在生物标志物价值。本研究旨在评估血清GDF15水平在预测HCV相关肝硬化患者发生HCC、肝失代偿和死亡方面的预后价值。

研究方法

本研究回顾性分析了来自日本18家中心的196例HCV相关肝硬化患者，这些患者均通过DAA治疗获得SVR。在基线（BL）和治疗后24周（p24w）测量血清GDF15水平，并采用既往验证的 cutoff 值1.75 ng/mL将患者分为高、低GDF15组。主要临床结局包括HCC发生、肝失代偿事件和全因死亡率。

患者特征与GDF15水平

中位随访时间为46.2个月。196例患者中，109例（55.6%）为代偿期肝硬化，87例（44.4%）为失代偿期肝硬化；123例（62.8%）无HCC病史，73例（37.2%）有HCC病史。基线GDF15中位浓度为2.60 ng/mL（IQR：1.78–3.25）。高GDF15组患者BMI较低、血清白蛋白水平较低、血小板计数较低、腹水更严重、FIB-4指数较高。

基线GDF15与肝失代偿事件

随访期间共28例患者发生肝失代偿。高GDF15组肝失代偿发生率显著高于低GDF15组，5年累积发生率分别为22.8%和4.5%。多变量Cox回归分析显示，GDF15水平与肝失代偿风险独立相关。时间依赖性ROC分析显示，GDF15对3年和5年肝失代偿的预测AUC分别为0.704和0.682。

基线GDF15与死亡率

随访期间25例患者死亡，2例接受肝移植。高GDF15组死亡风险显著更高，低GDF15组无死亡事件，而高GDF15组5年生存率为71.7%。多变量分析显示GDF15是死亡的独立预测因子。GDF15对3年和5年死亡率的预测AUC分别为0.734和0.722。

基线GDF15与HCC发生

共75例患者发生HCC。在整个队列中，GDF15水平与HCC发生无显著关联；然而，在无HCC病史的患者中，高GDF15组3年HCC发生率为19.3%，低GDF15组则为0%。在有HCC病史的患者中，GDF15水平未能有效区分HCC复发风险。

GDF15与Child-Pugh评分的联合应用

结合基线Child-Pugh评分和GDF15水平的模型显示更好的预测性能。对于全因死亡率，联合模型的C-index为0.722，显著优于单独使用Child-Pugh评分（0.637）。对于肝失代偿事件，联合模型的C-index为0.775，也优于Child-Pugh评分（0.737）。

治疗后GDF15动态变化与预后

SVR后24周GDF15水平较基线显著下降（中位数2.29 ng/mL vs. 2.67 ng/mL）。治疗后GDF15水平仍能有效预测肝失代偿和死亡风险，且与Child-Pugh评分有良好相关性。治疗后GDF15升高（ΔGDF15）的患者死亡和失代偿风险更高。

讨论与结论

本研究证实，血清GDF15水平可作为HCV肝硬化患者SVR后预后的有效预测指标，尤其与肝失代偿和死亡风险密切相关。其预测价值独立于传统Child-Pugh评分，为肝硬化患者的风险分层提供了新的生物标志物。尽管本研究存在样本量有限和事件数较少的局限性，但结果支持GDF15在临床预后评估中的潜在应用价值。

利益冲突声明

作者声明与Gilead Sciences、AbbVie等企业存在讲座费用和研究资助方面的利益关系。