胰外胰高血糖素在完全胰腺切除个体中的生理作用：一项随机对照试验的GLP-1受体拮抗剂评估研究

本研究通过随机双盲交叉试验，利用胰高血糖素受体拮抗剂（GRA）LY2409021，探究完全胰腺切除（PX）个体中胰外胰高血糖素对葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的潜在作用。结果显示，PX个体中GRA干预未引起代谢参数变化，而健康对照组则出现空腹血糖降低和氨基酸浓度升高，表明胰外胰高血糖素在PX个体中可能无显著生理效应，为代谢调控机制提供了新见解。

　　

胰高血糖素（glucagon）长期以来被认为是胰腺α细胞分泌的激素，主要调节肝脏葡萄糖生成、氨基酸代谢和脂质分解。然而，过去50年的证据表明，在完全胰腺切除（total pancreatectomy）的个体中仍可检测到循环中的29氨基酸胰高血糖素，提示胰外组织（如胃肠道）可能分泌这一激素。但胰外胰高血糖素的生理作用一直未知，这成为代谢研究领域的一个重要问题。

为了探究胰外胰高血糖素是否具有代谢调控功能，研究人员开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验。研究招募了9名完全胰腺切除个体和9名匹配健康对照者，使用胰高血糖素受体拮抗剂（glucagon receptor antagonist, GRA）LY2409021（300 mg）或安慰剂预处理10小时后，进行75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT），评估葡萄糖、脂质和氨基酸代谢参数。

研究主要采用稳定同位素示踪技术（[6,6-²H₂]葡萄糖和[1,1,2,3,3-²H₅]甘油）计算内源性葡萄糖产生（endogenous glucose production, EGP）、葡萄糖出现率（R_a）和消失率（R_d），并通过ELISA测定胰高血糖素、C肽、GLP-1（glucagon-like peptide-1）和GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）浓度。此外，还监测了NEFA（非酯化脂肪酸）、甘油、氨基酸、胃排空（通过对乙酰氨基酚吸收试验）及能量消耗等指标。

葡萄糖代谢

在完全胰腺切除个体中，LY2409021干预未显著改变空腹血糖或OGTT期间的葡萄糖 excursions（曲线下面积bsAUC）。内源性葡萄糖产生（EGP）、总R_a和R_d亦无变化。

而在健康对照组中，LY2409021降低了空腹血糖（4.7 vs 5.2 mmol/L, p=0.001），但意外增加了OGTT后的葡萄糖 excursions，可能与LY2409021对GLP-1和GIP受体的交叉拮抗作用有关。

胰高血糖素与C肽

胰腺切除个体基础胰高血糖素浓度较低，且OGTT期间无显著变化，LY2409021干预未影响其水平。

C肽在大部分胰腺切除个体中低于检测限，仅一名参与者显示低水平活性。健康对照组中，LY2409021降低了空腹C肽，但OGTT反应无差异。

脂质代谢

胰腺切除个体空腹NEFA和甘油浓度较高，但LY2409021未引起显著变化。

健康对照组中，LY2409021增加了空腹NEFA，可能与胰岛素分泌减少有关。

氨基酸代谢

胰腺切除个体空腹氨基酸浓度较高，但LY2409021未影响其水平。

健康对照组中，LY2409021显著增加了空腹和OGTT期间的氨基酸浓度，尤其是苏氨酸、天冬酰胺、酪氨酸和赖氨酸，证实了肝-α细胞轴（liver-alpha cell axis）的反馈机制。

胃排空与其他参数

LY2409021未显著影响胃排空、血压、食欲感、尿量或静息能量消耗（REE）。

研究结论表明，在完全胰腺切除个体中，阻断胰高血糖素受体未产生可检测的代谢效应，不支持胰外胰高血糖素具有生理相关性。而在健康个体中，LY2409021通过干扰肝-α细胞轴增加了氨基酸和NEFA浓度，但因其对GLP-1和GIP受体的非特异性拮抗作用，结果解释需谨慎。

该研究发表于《Diabetologia》，为胰高血糖素生物学提供了重要见解，质疑了胰外胰高血糖素的代谢功能，并强调未来研究需使用更特异性的工具验证这些发现。