肥胖患者血清脂质组与代谢组在靶向饮食和运动干预下的改变：甲状腺功能恢复的标志？

本研究通过多组学方法探讨了饮食与运动干预对肥胖人群甲状腺功能的影响机制。研究发现，为期两周的有氧运动结合饮食控制显著改变了血清甲状腺激素（FT3、FT4）、脂质分子及代谢物水平，尤其是酪氨酸和苯丙氨酸水平显著降低（p<0.001）。干预还影响了甲状腺激素信号通路活性，提示其可能通过促进酪氨酸和苯丙氨酸消耗及调控通路活性促进甲状腺功能恢复，为肥胖相关甲状腺功能障碍的治疗提供了新见解。

　　

1. 引言

肥胖是一种以体脂异常增加和（或）局部脂肪过度积累为特征的慢性代谢性疾病，是全球威胁人类健康的主要慢性病之一，全球约30%人口超重或肥胖。近年研究发现，肥胖与甲状腺功能障碍密切相关，肥胖人群患亚临床甲减和临床甲减的风险显著增加，可能与甲状腺滤泡上皮细胞中脂质异位沉积有关。动物实验证实，肥胖会导致甲状腺脂质沉积、改变甲状腺形态结构，进而影响血清甲状腺激素水平。此外，肥胖也是甲状腺自身免疫性疾病的风险因素。尽管减肥手术和低热量饮食干预可逆转肥胖患者的高促甲状腺激素血症，但目前关于有氧运动和饮食干预对甲状腺功能影响的研究仍存在空白，其具体机制尚不明确。

2. 材料与方法

2.1. 研究设计

研究招募16名肥胖志愿者（9男7女，平均年龄21.15±9.01岁），参与为期两周的中低强度有氧运动结合饮食控制干预。运动包括步行、慢跑、健美操等，每日两次，每次2小时，心率控制在100–120次/分。饮食干预根据基础代谢率提供1400或1600 kcal/天，营养素比例为碳水化合物65%、脂类20%、蛋白质15%。干预前后采集空腹血样和人体测量数据。

2.2. 人体测量与血清检测

测量身高、体重、腰围、血压和内脏脂肪含量。使用电化学发光免疫分析法测定血清FT3、FT4、TSH水平，自动生化分析仪检测AST、ALT、FPG、TG、TC、LDL-C等指标。

2.3. 脂质组学与代谢组学分析

采用非靶向脂质组学和代谢组学技术，通过高效液相色谱-质谱联用分析血清样本，检测脂质和代谢物变化。使用主成分分析（PCA）、正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）等方法进行数据解析。

2.4. 转录组数据分析

从GEO数据库获取GSE205891数据集，包含肥胖与2型糖尿病患者在饮食运动干预前后的骨骼肌和皮下脂肪组织RNA测序数据。使用limma包进行数据标准化，通过稳健排序聚合（RRA）分析识别差异表达基因（DEGs），并进行KEGG通路富集分析。采用Pathifier算法计算通路失调分数（PDS），评估甲状腺激素信号通路的变化。

2.5. 统计分析

定量数据以均值±标准误表示，使用Shapiro–Wilk检验正态性，配对t检验或Wilcoxon符号秩检验比较干预前后差异。p<0.05为显著差异。

3. 结果

3.1. 干预对糖脂代谢和甲状腺功能的影响

干预后，志愿者体重、BMI、腰围和内脏脂肪面积均显著降低（p<0.05）。FPG、TG、TC水平也显著下降（p<0.05）。甲状腺激素方面，FT4水平从16.21±2.07 pmol/L升至17.58±2.07 pmol/L（p=0.005），FT3从5.59±1.69 pmol/L降至4.20±0.74 pmol/L（p=0.004），FT3/FT4比值显著降低（p<0.001），TSH有下降趋势但未达显著（p=0.187）。

3.2. 干预对血清脂质种类的影响

脂质组学分析鉴定出669种脂质分子，其中420种和20个脂质家族在干预后发生显著变化。酰基肉碱、游离脂肪酸（FFA）、磷脂酰丝氨酸（PS）、三己糖基神经酰胺等脂质水平上升，而甘油三酯（TG）、甘油二酯、胆固醇酯、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）等显著下降。FFA中饱和脂肪酸（SFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFA）总量均增加。按碳链长度分析，短链和中链TG减少，长链TG增加。

3.3. 干预对代谢组的影响

代谢组学分析显示90多种代谢物发生显著变化，包括异亮氨酸、焦谷氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸等氨基酸。苯丙氨酸和酪氨酸水平显著降低（p<0.05）。代谢物集富集分析（MSEA）表明，差异代谢物富集于柠檬酸循环、苯丙氨酸和酪氨酸代谢等通路。代谢通路分析（MetPA）提示，干预涉及TCA循环、精氨酸生物合成、甘氨酸-丝氨酸代谢等多个代谢途径。

3.4. 干预对甲状腺功能的验证

转录组分析发现，饮食运动干预后骨骼肌和皮下脂肪组织中甲状腺激素信号通路相关基因表达发生改变。HRAS表达下调，PFKFB2在骨骼肌中上调，MED13在骨骼肌中下调。KEGG富集分析显示甲状腺激素信号通路显著富集。PDS分析表明，干预后骨骼肌和皮下脂肪中甲状腺激素信号通路活性显著改变（p<0.001），而标准护理组无此变化。

4. 讨论

干预后肥胖受试者多项代谢指标改善，甲状腺激素动态变化显示FT3降低、FT4升高，可能反映甲状腺激素合成功能增强和激素抵抗减轻。脂质组和代谢组变化表明，干预促进了脂质重塑和代谢重编程，中短链TG被优先利用，长链TG积累。苯丙氨酸和酪氨酸的减少可能反映甲状腺激素合成增加。转录组分析进一步证实甲状腺激素信号通路活性上调，HRAS、PFKFB2、MED13等关键基因表达改变，提示干预通过多机制促进甲状腺功能恢复。

5. 优势与局限性

研究整合多组学技术，从脂质、代谢物和基因表达层面全面评估干预效果，并通过公共数据库验证机制。但样本量较小，且仅基于血液样本，未能涵盖更多组织类型，结果外推需谨慎。

6. 结论

饮食与运动联合干预可通过促进酪氨酸和苯丙氨酸消耗、增强甲状腺激素信号通路活性，改善肥胖患者甲状腺功能，为肥胖相关甲状腺功能障碍的防治提供了新策略。