综述：细胞因子在卵巢癌耐药中的作用

本综述系统阐述了细胞因子（如IL-6、TGF-β、VEGF等）通过调控肿瘤微环境(TME)、激活JAK/STAT、PI3K/AKT等信号通路，介导卵巢癌化疗耐药的关键机制。文章深入探讨了细胞因子网络与细胞自噬、上皮间质转化(EMT)、癌症干细胞(CSCs)等过程的交互作用，并总结了靶向细胞因子的天然化合物（如姜黄素、白藜芦醇）及单抗药物（如西妥昔单抗）在逆转耐药中的治疗潜力，为克服卵巢癌多药耐药提供了多靶点干预策略。

　　

细胞因子家族与卵巢癌耐药机制

卵巢癌是女性生殖系统癌症中死亡率最高的疾病，尽管过去20年在癌症治疗方面取得显著进展，但卵巢癌的治疗进展甚微。80%的患者在经历一次或多次化疗后复发，其中约75%发展为耐药状态。细胞因子作为肿瘤微环境(TME)中的关键信号分子，通过复杂网络驱动肿瘤进展、复发和耐药性。

IL-6型细胞因子家族的核心作用

IL-6家族细胞因子（包括IL-6、IL-11、OSM等）通过gp130信号转导组件介导下游信号通路。IL-6与IL-6R结合后招募gp130形成六聚体复合物，激活STAT3信号通路。临床研究表明，卵巢癌患者中IL-6水平升高与不良生存率和化疗耐药显著相关。

IL-6通过多种机制诱导多药耐药：抑制Caspase-3的蛋白水解活化；上调耐药相关基因^ABCB1（MDR1）和^GSTpi的表达；通过IL-6/STAT3/HIF-1α反馈环上调缺氧诱导因子表达；通过TLR4/IL-6/PI3K/AKT通路诱导雄激素受体(AR)表达，导致紫杉醇耐药。

癌症相关成纤维细胞(CAFs)是IL-6的主要来源，通过IL-6/JAK2/STAT3轴激活上皮间质转化(EMT)，增强紫杉醇耐药性。IL-6还通过JAK2/STAT3信号通路与NF-κB形成正反馈环，进一步促进IL-6转录。

IL-11的独特功能

IL-11在铂耐药卵巢癌细胞中表达增强，活性氧物种诱导FOSL1表达，与IL-11启动子结合驱动其自分泌上调。激活的JAK2/STAT5信号通路促进耐药发生，JAK2抑制剂LY2784544或IL-11中和抗体可恢复 cisplatin敏感性。

白细胞介素-8(IL-8/CXCL8)的促进作用

IL-8通过CXCR1和CXCR2受体介导生物学效应，通过减少Caspase-3的蛋白水解活化、诱导MDR1表达、上调凋亡抑制基因（Bcl-2、Bcl-xL和XIAP）以及激活Ras/MEK/ERK和PI3K/Akt信号通路促进耐药。

成纤维细胞生长因子(FGF)信号网络

FGF1在铂耐药卵巢癌细胞系中持续高表达，通过FGFR1和FGFR2扩增驱动重要信号通路。FGFR1和FGFR2敲低可降低增殖并增强 cisplatin敏感性，FGFR2抑制显著减少肿瘤生长并增强 cisplatin疗效。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的调控作用

GM-CSF作为肿瘤相关巨噬细胞分化和功能的关键调节因子，通过招募M2巨噬细胞到卵巢癌瘤内，促进侵袭性、转移性和化疗耐药。miR-130b下调通过靶向CSF-1导致多药耐药。

转化生长因子-β(TGF-β)的双重角色

TGF-β在晚期高级别浆液性卵巢癌中信号传导上调，通过SMAD2和SMAD3激活形成异源六聚体复合物，直接靶向参与化疗耐药的基因。胶原基质通过激活TGF-β/SMAD和Wnt/β-catenin相关通路促使EMT发生。

肿瘤坏死因子(TNF)的炎症调控

TNF-α通过NF-κB诱导肿瘤坏死因子α诱导蛋白8(TNFAIP8)激活，作为致癌和抗凋亡蛋白促进细胞存活并抑制Caspase-3和Caspase-8活性。TNFAIP8在铂耐药肿瘤中显著高表达，下调TNFAIP8可增强化学敏感性和自噬相关蛋白表达。

血管内皮生长因子(VEGF)的血管生成作用

VEGF/VEGFR信号通路通过刺激血管生成促进卵巢癌进展。抗血管生成治疗如贝伐珠单抗(VEGF单抗)显示出临床益处，但耐药性仍然存在，可能与缺氧诱导的信号传导和抗肿瘤免疫抑制有关。

细胞外基质(ECM)-细胞因子交互作用

ECM组分（特别是胶原蛋白和纤连蛋白）主动塑造卵巢癌肿瘤微环境中的细胞因子景观。LOX家族酶介导的胶原纤维交联显著增加ECM刚度，通过整合素β1激活FAK、Src和Rho/ROCK轴，促进IL-6和IL-8等细胞因子的转录和分泌。

靶向细胞因子的治疗策略

多种靶向细胞因子的药物显示出逆转耐药的潜力：西妥昔单抗(Siltuximab)通过高亲和力结合IL-6；SC144通过结合gp130诱导其磷酸化；Stattic抑制STAT3；LY2784544抑制JAK2；AZD4547和SU5402抑制FGFR；托珠单抗(Tocilizumab)靶向IL-6R信号通路。

天然化合物的化学增敏作用

天然植物成分为克服耐药提供了多靶点策略：CDDO-Me阻碍STAT3核转位和磷酸化；柠檬苦素通过p53/Caspase-3途径诱导凋亡；吴茱萸碱通过RAS/MAPK通路逆转耐药；白藜芦醇通过多种通路（HG/BMI-1/MDR-1、JAK/STAT等）恢复敏感性；雷公藤内酯通过PI3K/AKT/GSK3-β和JAK/STAT3通路减少耐药；芹菜素通过抑制Akt磷酸化和TAM RTKs表达对抗耐药；水飞蓟宾通过靶向GLUT和P-糖蛋白恢复多柔比星敏感性。

这些天然成分通过调控多条信号通路和分子靶点，为开发多靶点治疗方案提供了有价值的方向，但需要更多临床验证才能转化为标准辅助治疗。