室温X射线衍射解析CYP105A1-他汀复合物结构揭示低温晶格对称性变化导致的配体解离机制

来自日本的研究人员通过室温X射线衍射技术，成功解析了CYP105A1与美伐他汀和辛伐他汀的复合物结构，发现低温结晶引起的晶胞尺寸变化会通过增强对称性相互作用诱导肽键顺反异构化，导致他汀类分子从酶活性中心解离，为解决低温晶体学技术局限提供了重要参考。

　　

常温X射线衍射技术成功实现了与他汀类药物结合的细胞色素P450酶CYP105A1（cytochrome P450 CYP105A1）的结构解析。源自灰色链霉菌（Streptomyces griseolus）的CYP105A1具有广谱底物识别能力，能对维生素D₃及其衍生物、12种非甾体抗炎药（NSAIDs）和他汀类药物表现出区域选择性与立体选择性的单加氧酶活性。其中R84A突变体对上述底物展现出显著催化活性。

尽管通过共结晶和常规低温衍射技术未能获得酶-他汀复合物结构，但研究团队采用常温毛细管衍射方法成功解析了与美伐他汀（mevastatin）及辛伐他汀（simvastatin）结合的复合物结构。分析发现，低温条件下获得的晶体其晶胞尺寸会发生收缩，导致对称性分子间相互作用增强，进而引发第142位脯氨酸与第143位苏氨酸之间的肽键发生^顺-^反转换（cis–trans conversion），并改变他汀结合关键残基的构象。这种低温诱导的对称性增强效应最终导致他汀分子从酶活性中心解离，揭示了低温晶体学技术在膜蛋白-药物复合物结构研究中的局限性。