综述：丛集性头痛中神经递质失衡机制及治疗靶点的系统性回顾

本综述系统回顾了丛集性头痛（CH）的神经化学机制，重点探讨了感觉神经肽（CGRP、P物质）、组胺、5-HT及PACAP/VIP等分子的病理作用与治疗潜力。文章指出CGRP在发作期显著升高且能诱发典型疼痛，但针对其的单抗疗效不尽人意，凸显了疾病机制的复杂性。作者强调当前研究存在方法学异质性与检测技术局限（如CGRP测定差异大），呼吁开发标准化工具与更优临床试验终点。

　　

引言

丛集性头痛是一种罕见却极度剧烈的原发性头痛疾病，其终身患病率约0.1%，被公认为人类最痛苦的疾病之一。尽管神经影像学研究提示后下丘脑和三叉神经血管通路参与发病，但导致疼痛发作的分子机制尚未完全阐明。越来越多的证据表明，神经化学环境的失调在调节三叉神经伤害性传导、颅自主神经输出及昼夜节律中起关键作用。多种介质如降钙素基因相关肽（CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）、血管活性肠肽（VIP）、5-羟色胺（5-HT）、食欲素/ hypocretin以及一氧化氮（NO）相关通路均被发现存在异常信号传递。然而，各研究结果异质性较大，生化改变与临床分期（发作期、间歇期、缓解期）的时序关系仍不明确。

方法

本研究于2025年5月29日系统检索了PubMed、Embase（Ovid）及Scopus数据库，结合“丛集性头痛”和“神经递质”等相关术语筛选文献。最终纳入38项符合标准的研究，包括定量测定人体生物样本中神经递质水平的研究以及使用神经递质或其相关化合物诱发发作的人体激发试验。数据提取涵盖研究设计、受试者特征、采样基质（如血浆、唾液、脑脊液、血小板）及所测神经调节剂等内容，并采用叙述性方法进行综合。

结果

感觉神经肽

CGRP是一种由三叉神经感觉纤维释放的强效血管舒张神经肽，在原发性头痛疾病中作用广泛。早期研究发现丛集期患者的唾液CGRP水平显著高于健康对照（40.1±2.3 pmol/L vs 21.2±3.9 pmol/L），且在疼痛发作时进一步升高至53.7±5.2 pmol/L。颈外静脉血采样同样显示发作期CGRP浓度约为对照的三倍。CGRP静脉输注可在活跃发作期的阵发性患者中诱发典型疼痛（89%），慢性患者中亦有50%出现发作，但缓解期患者均无反应。值得注意的是，一项大型病例对照研究报道CH患者血浆CGRP水平反而低于健康对照，阵发性患者在发作期内较缓解期有显著上升。

P物质是另一种可能与剧烈疼痛和自主神经症状相关的感觉神经肽。发作期唾液P物质水平显著升高（34.1±1.9 pmol/L），但血浆研究却显示其发作期水平低于对照及缓解期患者。

内源性阿片肽

丛集性头痛患者中内源性阿片系统也存在异常。研究发现缓解期患者脑脊液中脑啡肽水平低于检测限，而发作期血浆脑啡肽酶活性显著高于对照。β-内啡肽在周围血单核细胞中的水平无论在发作期或缓解期均低于健康对照，其昼夜分泌节律在丛集期消失且峰值延迟。值得注意的是，约72%的发作伴有β-内啡肽水平显著升高。

经典神经递质

组胺是最早被关注的神经递质之一，皮下注射可在丛集期患者中诱发疼痛，脱敏治疗可减少发作频率。发作期全血或富血小板血浆中组胺水平显著升高，尿组胺排泄量增加。然而，组胺H₁和H₂受体拮抗剂的临床试验结果均为阴性，提示可能存在其他受体亚型（如H₃、H₄）的参与。

5-HT的研究结果存在较大矛盾：部分研究发现发作期血小板5-HT和5-HIAA含量升高，另有研究显示全血5-HT水平降低，而慢性患者血浆5-HT与对照无差异。血清5-HIAA水平在CH患者中显著降低。 Sumatriptan（5-HT_1B/1D受体激动剂）的显著疗效证实了5-HT系统在CH机制中的重要地位。

气体神经递质

硝酸甘油作为一氧化氮（NO）供体，是公认的CH诱发剂。舌下含服硝酸甘油可在活跃丛集期诱发典型发作，潜伏期30-65分钟，且发作时伴有颈外静脉血CGRP水平升高。患者血浆亚硝酸盐（NO的稳定代谢物）浓度显著高于健康对照。

儿茶酚胺类

儿茶酚胺包括多巴胺、去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素（E），是调节三叉神经血管兴奋性和交感神经输出的经典神经递质。研究发现CH患者血小板NE和E储存量持续低于健康对照，且不同疾病分期无差异。血浆和脑脊液NE水平在丛集期显著降低，而多巴胺在血小板中的含量无论在发作期或缓解期均高于对照。慢性CH患者血浆多巴胺、NE和E水平均显著升高。

副交感神经肽

副交感神经肽包括PACAP、VIP和神经肽Y（NPY），在颅自主神经通路中作为神经递质调节血管舒张、流泪和三叉神经兴奋性。研究发现发作期唾液VIP样免疫反应性显著升高，颈外静脉血VIP水平明显高于对照，而NPY无组间差异。血浆PACAP水平在阵发性CH缓解期低于对照，发作期较缓解期显著升高。PACAP或VIP静脉输注可在约半数丛集期阵发性患者及慢性患者中诱发发作，且这些肽诱导的发作似乎不依赖CGRP释放。

食欲素（Orexins）

食欲素（hypocretins A和B）是下丘脑神经肽，将觉醒系统与自主神经和伤害性通路耦合。研究发现慢性CH和发作期CH患者的脑脊液食欲素A水平均显著低于健康对照，与CH的低丘脑理论相符。然而，食欲素相关基因多态性与CH的关联性研究结果不一，其临床意义尚不明确。

神经营养因子

脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）是调节三叉神经通路内突触可塑性和敏化的神经营养因子。研究发现发作期患者血小板BDNF含量显著降低，而血浆BDNF无组间差异，NGF在血小板和血浆中均无显著差异。

讨论

丛集性头痛的确切病因尚不完全清楚，中枢和外周神经结构均参与其病理生理过程。这种认识不足导致缺乏靶向治疗和经过验证的生物标志物，使诊断复杂化并造成显著的诊断延迟。许多患者被误诊为偏头痛并接受不适当的治疗，进一步增加了本已极高的疾病负担。

感觉神经肽，特别是CGRP和P物质，已成为有前景的治疗靶点。CGRP在自发发作期间的唾液和血液样本中水平显著升高，且输注该肽可诱发典型发作。然而，抗CGRP单克隆抗体的临床试验结果令人失望：仅galcanezumab在美国被批准用于阵发性CH的预防，eptinezumab和fremanezumab未显示阳性结果；慢性CH中使用erenumab和fremanezumab也为阴性结果。这些令人失望的结果可能部分反映了在高度异质性患者群体中使用了次优的终点指标。大型病例对照研究甚至报道CH患者血浆CGRP水平低于健康对照，提示CGRP在CH中的作用可能比最初假设的更为复杂。最近的方法学研究表明，一些用于测量CGRP的商业试剂盒可能无法可靠地检测到成熟的生物活性肽，部分不一致可能反映了技术限制而非真正的生物学变异。

P物质在发作期唾液水平显著升高，但血浆研究结果存在冲突。迄今为止，专门针对P物质的临床研究尚缺如，需进一步研究以确定其是否可作为治疗靶点。

内源性阿片肽的改变在CH中已有记载，但其作为治疗靶点的临床相关性有限，尤其是考虑到阿片类药物在CH治疗中疗效较差。

在经典神经递质中，组胺因其在活跃丛集期诱发发作的能力而历史悠久，但拮抗H₁和H₂受体的临床试验结果为阴性，表明组胺诱发CH发作的确切机制仍不清楚。5-HT的参与也得到了研究，但关于其血浆和血小板水平的结果在各研究间不一致。Sumatriptan作为急性治疗药物的强效疗效凸显了5-HT及其受体在CH机制中的作用。

NO主要通过诱发试验被证实参与CH，其作用似乎涉及CGRP释放。然而，如前所述，靶向CGRP的疗效不一，因此更直接地靶向NO或其合成酶可能是更有前景的方法。

最近的研究将PACAP和VIP视为原发性头痛疾病的潜在治疗靶点。两者在CH发作期间血液水平升高，输注任一种肽可在约半数活跃丛集期阵发性患者和慢性患者中诱发发作。值得注意的是，这些肽诱导的发作似乎不由CGRP介导，提示独立的致病通路。CH和偏头痛共享某些病理生理机制，最近抗PACAP抗体在偏头痛预防中显示疗效，提示靶向PACAP的治疗可能对CH有效。

关于食欲素，现有数据仍然有限。一些遗传学研究探讨了CH与食欲素相关基因多态性的可能关联，但结果存在矛盾。脑脊液研究表明CH患者食欲素A浓度降低，与下丘脑理论相符。最近开发的食欲素受体1和2双重拮抗剂daridorexant用于失眠治疗，目前尚不清楚其对CH患者是否有临床相关性或治疗益处。

结论

本系统性回顾强调了丛集性头痛中神经肽改变的复杂性和变异性。感觉和副交感神经肽如CGRP、PACAP和VIP代表了有前景的治疗靶点，但临床试验的结果缺失或仍无定论，反映了对CH病理生理学理解的不完整。现有数据的解释受到研究间采样方法显著异质性的阻碍。特别是，CGRP检测的巨大方差和方法学不确定性使得跨研究比较困难，并对某些报道结果的可靠性提出质疑。使用抗CGRP单克隆抗体的临床试验可能受到未能捕捉高度异质性疾病负担的次优终点的影响。解决这些差距将需要经过验证的特异性检测方法以及能真实反映疾病影响的终点选择。阐明神经递质通路并克服当前的方法学局限对于开发有效的靶向治疗至关重要，最终将改善CH患者的管理策略和预后。