综述：钙通道α2δ配体米罗加巴林、普瑞巴林和加巴喷丁在糖尿病周围神经病变疼痛治疗中的进展

本综述系统总结了钙通道α2δ配体（包括加巴喷丁、普瑞巴林及新型药物米罗加巴林）在糖尿病周围神经病变疼痛（DPNP）治疗中的最新进展。文章详细阐述了其通过结合电压门控钙通道（VGCCs）α2δ-1亚基、减少钙内流和兴奋性神经递质释放的镇痛机制（MoA），并通过对多项临床试验的荟萃分析证实了该类药物的临床疗效和安全性。综述还特别强调了米罗加巴林对α2δ-1亚基的高选择性和缓慢解离特性所带来的潜在治疗优势，为DPNP的个体化治疗提供了重要的药理学和临床依据。

　　

引言

随着全球糖尿病负担的持续加重，糖尿病周围神经病变疼痛（DPNP）的患病率日益攀升。DPNP表现为中度至重度的疼痛，伴有灼烧感、射击感和刺痛感，这不仅增加了临床和经济负担，还显著降低了患者的生活质量（QoL）。电压门控钙通道（VGCCs）的α₂δ亚基在DPNP的发病机制中扮演了关键角色，其表达上调与神经元兴奋性增加和疼痛信号传递密切相关。α₂δ配体正是基于其与VGCCsα₂δ亚基结合、减少钙离子内流和后续兴奋性神经递质释放的作用机制而被开发出来的。

当前DPNP的治疗选择

与美国神经病学学会（AAN 2022）和美国糖尿病协会（ADA）的指南一致，钙通道α₂δ配体、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）以及三环类抗抑郁药（TCAs）被推荐为DPNP的一线药物治疗。而中国的指南则仅推荐α₂δ配体和度洛西汀作为一线治疗，SNRIs（除度洛西汀外）和TCAs被列为二线治疗。α₂δ配体最初是作为抗癫痫药物被开发的，随后被广泛用于神经性疼痛的缓解。

α₂δ配体的结合机制与选择性

电压门控钙通道（VGCCs）是由孔道形成的α₁亚基与跨膜的二硫键连接的α₂δ复合体、胞内的β亚基以及在某些情况下的跨膜γ亚基构成的。其中，α₂δ-1亚基在神经病理性疼痛（包括DPNP）的发展中起着至关重要的作用，其在背根神经节（DRG）和脊髓背角中的表达上调与疼痛行为相关。α₂δ配体通过高亲和力结合背根神经节中的α₂δ亚基，抑制α₂δ-1和VGCC从DRG到质膜的前向运输及其从内体区室的回收，从而减少钙离子内流和兴奋性神经递质的释放。

加巴喷丁作为第一代α₂δ配体，对α₂δ-1亚基的亲和力大于α₂δ-2亚基（平衡解离常数[K_d]分别为59 nM和153 nM），且对α₂δ-3亚基无亲和力。普瑞巴林作为第二代α₂δ配体，对重组α₂δ-1（K_d=6.0 nM）和α₂δ-2亚基（K_d=7.2 nM）均具有高亲和力，且无亚型偏好。米罗加巴林则对α₂δ-1和α₂δ-2亚基均显示出高结合亲和力（K_d分别为13.5 nM和22.7 nM）。与普瑞巴林从两个亚基解离的半衰期（t_1/2）相同（1.4小时）不同，米罗加巴林从α₂δ-1亚基解离的t_1/2比从α₂δ-2亚基更长（11.1小时 vs 2.4小时），其解离速率常数（K_off）对于α₂δ-1为0.0627 h^-1，对于α₂δ-2为0.2837 h^-1。米罗加巴林这种对α₂δ-1和α₂δ-2亚基的选择性且独特的结合特性，被认为有助于其在临床应用中以低剂量（10-30 mg/天）实现持续的镇痛效果，并可能带来与中枢神经系统中α₂δ-2表达相关的副作用更小的安全边际。

加巴喷丁的临床疗效与安全性

加巴喷丁于1993年首次被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于癫痫治疗，并于2002年被批准用于带状疱疹后神经痛（PHN）。2006年，欧洲药品管理局（EMA）授权加巴喷丁在欧盟上市用于神经性疼痛、DPNP和PHN。总计有六项临床试验验证了加巴喷丁用于缓解DPN疼痛的效果，其中两项试验观察到加巴喷丁900-2400 mg/天具有最小的临床有效性，两项在DPNP患者中进行的临床试验观察到数字评分量表（NRS）和11点Likert量表的平均疼痛评分（MPS）有1-2分的改善。一项针对更广泛神经性疼痛（包括DPNP）的试验报告称，与安慰剂相比，加巴喷丁900-2400 mg/天在平均每日疼痛评分（ADPS）变化上存在显著差异。一项包含六项针对DPN患者研究的Cochrane综述显示，使用加巴喷丁1200 mg/天获得中等和显著益处的需治数（NNT）分别为6.6和5.9。

安全性方面，嗜睡/ drowsiness、头晕、疲劳、平衡障碍和周围性水肿被报道为加巴喷丁最常见的不良事件（AEs）。Sandercock等人报告称，在治疗DPN时，与加巴喷丁相关的头晕和嗜睡发生率较低，仅4%的患者因AEs而停止治疗。在神经性疼痛病例中，与安慰剂相比，加巴喷丁已显示会引起头晕（风险比[RR]: 3.11）、嗜睡（RR: 2.88）、共济失调（RR: 4.47）和周围性水肿（RR: 3.30）。混乱也被报道为与加巴喷丁治疗神经性疼痛相关的不良事件。

普瑞巴林的临床疗效与安全性

普瑞巴林由辉瑞公司于1991年开发，于2004年首次获批用于DPN，随后于2007年获批用于纤维肌痛，并于2012年获批用于脊髓损伤（SCI）相关的神经性疼痛。普瑞巴林于2010年在日本被批准用于一般神经性疼痛，在中国被批准用于PHN和纤维肌痛。2014年，EMA批准其用于神经性疼痛，包括周围神经性疼痛（PNP），如DPNP和中枢性神经性疼痛。2017年，FDA批准LYRICA? CR（普瑞巴林）用于DPN相关的神经性疼痛的管理。

在2004年至2008年间进行了五项研究，其中大多数证明了普瑞巴林在为DPN患者提供疼痛缓解方面的有效性和安全性。一项为期5周、双盲、多中心、安慰剂对照试验报告称，接受普瑞巴林300（-1.26, 95% CI[-1.86, -0.65], P=0.0001）和600 mg/天（-1.45, 95% CI[-2.06, -0.85], P=0.0001）治疗的患者MPS有显著改善，伴有疼痛评分从基线减少>50%的患者比例更高（46%, 48% vs 18%）。睡眠干扰评分、患者整体印象变化（PGIC）、临床整体印象变化（CGIC）、简版（SF）-McGill和SF-36评分也显示显著改善。在一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中，普瑞巴林300 mg/天显著改善了MPS、平均睡眠干扰评分、PGIC、CGIC、简版McGill疼痛问卷（SF-MPQ）、紧张-焦虑和情绪状态剖面图（POMS）的总体情绪困扰评分。一项针对246名DPNP患者的为期6周随机、双盲研究显示，与安慰剂相比，普瑞巴林600 mg/天显著降低了MPS（P=0.0002），并且≥50%从基线减少的比例更高（39% vs 15%, P=0.0002），SF-MPQ的视觉模拟量表（VAS）、睡眠干扰评分、PGIC和CGIC也观察到改善。在一项为期12周的随机对照试验（RCT）中，只有普瑞巴林600 mg/天达到了NRS减少的主要终点（P=0.0054），但150和300 mg/天与安慰剂相比无显著差异。在中国DPNP患者中，普瑞巴林300 mg/天导致MPS的≥30%应答者比例较安慰剂有所改善（P=0.0142）；然而，未达到从基线到终点的MPS变化的主要终点。此外，在VAS、疼痛强度和其他QoL量表上未观察到显著差异。一项对50项研究的系统综述显示，普瑞巴林与加巴喷丁相比，疼痛强度减少≥30%和≥50%的NNT分别为8 vs 7和10 vs 8，普瑞巴林具有最高的认知或协调性AEs的RR（3.33-7.20）。此外，有报道称普瑞巴林的缓释制剂在DPNP中具有与立即释放普瑞巴林相当的疗效和安全性。两种制剂均显著降低了VAS和SF-MPQ描述性评分，症状显著改善。

安全性方面，普瑞巴林最常见的不良事件被报道为头晕、嗜睡、周围性水肿、口干和无力。在Lesser等人（2004年）的研究中，接受300和600 mg/天剂量普瑞巴林的患者报告了头晕（27.2%和39%）、嗜睡（23.5%和26.8%）和周围性水肿（7.4%和13.4%），其中中枢神经系统（CNS）相关AEs是最常见的轻度至中度强度AEs。在大多数情况下，AEs并未导致研究中止。一名接受75 mg/天和四名接受600 mg/天的患者经历了严重AEs，但研究期间无死亡报告。Richter等人（2005年）报告了类似的发现，接受600 mg/天普瑞巴林的患者中最常见的治疗相关AEs为头晕（30.5%）、嗜睡（18.3%）和头痛（13.4%），接受150 mg/天普瑞巴林的患者中为头晕（6.3%）、嗜睡（5.1%）和无力（3.8%）。共有九名患者因AEs中止研究（六名普瑞巴林600 mg/天，一名普瑞巴林150 mg/天，两名安慰剂）。不同种族群体中AEs的发生率也存在差异。值得注意的是，口干和视力模糊在亚洲人群中较少见（≤1%），且无欣快情绪迹象，而嗜睡、周围性水肿、体重增加和便秘在白人和黑人人群以及其他种族群体（包括来自澳大利亚、加拿大、欧洲、拉丁美洲和中东的人群）中较高。头晕、体重增加、口干、视力模糊和平衡障碍的发生率在黑人人群中低于其他种族群体。

米罗加巴林的临床疗效与安全性

米罗加巴林于2019年在日本被批准用于周围神经性疼痛（PNP）。同年，米罗加巴林也在中国台湾获得批准用于PHN和DPNP，并在韩国获得批准用于PNP（2020年）和神经性疼痛（2022年）。米罗加巴林的专利也于2013年9月和2011年5月分别由欧洲专利局和美国专利商标局授予。2024年6月，米罗加巴林在中国获得批准用于治疗DPNP，因其在中国人群中的良好有效性和安全性特征得到了充分支持。

一项在美国进行的随机、双盲、2期试验（NCT01496365）报告了不同剂量（5-30 mg/天）米罗加巴林的疗效和安全性评估。观察到从基线到第5周的平均每日疼痛评分（ADPS）与安慰剂相比的最小二乘均数差（LSMD）显著。在患者报告的结局中，米罗加巴林15、20和30 mg/天组的平均每日睡眠干扰评分（ADSIS）减少显著。在一项纳入436名DPNP患者的2期研究中，米罗加巴林的ED₅₀估计为20.5 mg（90% CI 10.1-41.7 mg）。它还证明17.7 mg米罗加巴林剂量提供的ADPS效果相当于300 mg普瑞巴林，米罗加巴林的ED₅₀为20.5 mg（90% CI: 10.1-41.7 mg）。Baba等人（2019年）报告的一项3期试验（NCT02318706）显示，米罗加巴林在亚洲DPNP患者中表现出平衡的疗效和安全性特征。在第14周，15、20和30 mg/天米罗加巴林与安慰剂相比的ADPS最小二乘均数（LSM）变化为-0.03（P=0.8773）、-0.15（P=0.3494）和-0.50（P=0.0027）；30 mg/天组在ADPS、VAS和ADSIS的≥50%应答方面观察到显著改善。一项纳入中国患者的3期试验（NCT04094662）报告称，与安慰剂相比，米罗加巴林15 mg每天两次（BID）在每周ADPS方面表现出显著改善，LSMD为-0.39（P=0.0301），PGIC“大大改善或更好”、ADSIS、欧洲五维健康量表五水平版本（EQ-5D-5L）指数值和VAS评分也显著改善。

Alyoubi等人（2021年）报告了一项荟萃分析的结果，其中将米罗加巴林与普瑞巴林进行比较，显示治疗3-5周后ADPS显著降低。米罗加巴林组ADPS减少≥30%和≥50%的患者数量显著高于普瑞巴林组。此外，在一项纳入43项DPN患者试验的研究中，与安慰剂相比，度洛西汀、米罗加巴林和普瑞巴林在疼痛减少≥50%方面观察到统计学显著差异（优势比[OR]: 2.50, 3.25, 2.33）。此外，最近一项对16项研究的荟萃分析报告称，米罗加巴林和普瑞巴林在缓解DPNP和PHN方面的最大纯疗效分别约为-7.85%和-8.86%。米罗加巴林和普瑞巴林纯效应的95% CI显示出高度重叠，表明两种药物的疗效相当。

Kimura进行了一项前瞻性、单臂、开放标签（MIROP）研究，以评估从普瑞巴林转换为米罗加巴林在更广泛PNP（包括DPNP）患者中的有效性和安全性。大多数患者（70%）达到了有效剂量，从第1天到第29天的平均VAS减少量为Δ15.7 mm（P<0.0001）。仅报告了轻度AEs，无因米罗加巴林治疗导致的死亡。两项回顾性研究也报告了从普瑞巴林转换为米罗加巴林后AEs减少和NRS进一步改善的临床益处。

安全性方面，与米罗加巴林相关的最常见AEs是嗜睡、头晕和头痛；其他（>5%）包括便秘、恶心、腹泻、水肿、体重增加和疲劳。两项3期