综述：含贝达喹啉方案治疗耐药结核病的不良反应概述

本综述系统评价了含贝达喹啉（BDQ）方案治疗耐药结核病（DR-TB）的安全性，重点分析了QT间期延长（17.5%）、肝毒性（13.2%）、周围神经病变（9.5%）等主要不良反应的发生率及影响因素，强调心电图（ECG）监测与个体化治疗对保障用药安全的关键作用，为临床优化BDQ治疗方案提供了重要依据。

　　

引言

结核病（Tuberculosis, TB）作为全球最致命的传染病之一，其耐药变体（Drug-Resistant Tuberculosis, DR-TB）的治疗一直是临床面临的重大挑战。贝达喹啉（Bedaquiline, BDQ）自2012年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，已成为DR-TB全口服治疗方案的核心药物。它通过抑制结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）ATP合酶的质子泵，阻断细菌能量生成，从而发挥杀菌作用。然而，随着BDQ的广泛应用，其安全性问题逐渐凸显。本综述旨在系统评估含BDQ方案的不良反应（Adverse Drug Reactions, ADRs），为临床合理用药提供依据。

方法

通过PubMed和Google Scholar等数据库，以“Bedaquiline”“adverse drug reactions”“drug-resistant tuberculosis”为关键词进行文献检索，最终纳入34项研究（截至2025年1月5日）。数据提取后按不良反应类型进行主题分析，重点关注发生频率高、临床意义显著的ADRs。

研究特征

纳入研究涵盖2015–2023年发表的多国数据，其中印度（12项）、南非（5项）和中国（4项）的研究占比最高。研究设计包括队列研究、观察性研究、临床试验及数据库分析等。绝大多数研究遵循世界卫生组织（WHO）推荐的BDQ剂量方案：初始2周400 mg/日，后续22周200 mg/次、每周3次。总纳入患者数达6985例，其中1389例（34.1%）至少经历一种与BDQ相关的不良反应。

常见不良反应

1. QT间期延长

QT间期延长是最常见的BDQ相关不良反应，发生率为17.5%（813/4658例）。其中136例表现为临床显著的QTc>500 ms。值得注意的是，不同研究对QT延长的定义存在差异，常用阈值包括QTc>450 ms、较基线增加>60 ms等。合并使用氟喹诺酮类（如莫西沙星）、氯法齐明、大环内酯类药物可进一步增加心脏风险。高龄、低体重指数（BMI）、电解质紊乱（如低钾血症）也是潜在危险因素。

2. 肝毒性

肝毒性（包括肝炎和肝酶升高）发生率为13.2%（479/3628例）。男性患者和既往肝病史者风险较高，需定期监测肝功能指标。

3. 周围神经病变

发生率为9.5%（312/3293例）。需注意与其他神经毒性药物（如异烟肼、利奈唑胺）的协同作用。

4. 其他显著不良反应

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  关节痛（7.3%）

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  电解质紊乱（6.7%），以低钾血症为主

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  耳毒性（6.7%），包括听力下降和前庭功能障碍

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  贫血（6.0%）

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  肾毒性（4.3%），表现为肌酐升高或肾功能衰竭

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  胃肠道反应：恶心（10.3%）、腹泻（9.8%）、呕吐（8.0%）等

严重不良事件与治疗影响

196例（10.3%）患者发生严重不良事件（SAEs），包括心衰、咯血、脓毒性休克等。133例（4.3%）因ADR终止BDQ治疗，其中46.6%因QT延长。此外，1例报道出现BDQ耐药导致的治疗失败。死亡事件中部分与心脏毒性相关，但因果关系难以完全归因于BDQ。

影响因素与风险分层

QT延长风险与合并用药（氟喹诺酮类、氯法齐明）、年龄、性别、BMI及吸烟状态相关。耳毒性多见于老年患者及曾使用注射用抗结核药物（如氨基糖苷类）者。这些因素可作为风险分层的依据，助力个体化治疗。

讨论

BDQ的临床应用显著改善了DR-TB的治疗前景，但其安全风险不容忽视。尤其QT延长机制与人类Ether-a-go-go相关基因（hERG）钾通道抑制有关，未来药物开发或需针对此靶点进行结构优化。肝毒性、神经毒性及耳毒性等需多系统协同监测。此外，BDQ耐药问题虽罕见，但提示需严格遵循治疗方案、避免过早停药。

结论

含BDQ方案是DR-TB治疗的重要突破，但需高度重视其不良反应风险。常规ECG监测、肝功能检查、电解质管理及个体化给药是保障用药安全的关键。未来研究应聚焦于优化联合方案、建立风险预测模型，并探索更低毒性的BDQ衍生物，以全面提升DR-TB治疗的安全性与有效性。