多尺度机制模型揭示IL-6反式信号选择性抑制在溃疡性结肠炎治疗中的优势与组织再生促进作用

本文通过构建多尺度机制模型，深入探讨了IL-6经典信号（classic signaling）与反式信号（trans-signaling）在溃疡性结肠炎（UC）中的不同作用。研究发现选择性抑制IL-6反式信号通路（sgp130-Fc）可有效抑制炎症反应，并较泛IL-6抑制剂更显著促进肠道组织修复，为UC靶向治疗提供重要理论依据和量化支持。

　　

ABSTRACT

白细胞介素6（IL-6）通过膜结合型或可溶性IL-6受体激活信号转导元件gp130（分别称为经典信号和反式信号），在溃疡性结肠炎（UC）发病机制中发挥重要作用。研究表明，选择性抑制IL-6反式信号可改善IL-6的有害促炎效应，同时保留经典信号的稳态活性。研究团队通过两个阶段开发了UC的计算机机制模型，比较抑制经典和反式IL-6信号产生的生物学效应。

1 Introduction

UC现有治疗方案包括皮质类固醇、5-氨基水杨酸、免疫调节剂和生物制剂，但存在显著副作用且近三分之一患者无应答。IL-6作为关键促炎细胞因子，通过经典信号（维持稳态）和反式信号（促炎效应）参与UC炎症反应。Olamkicept（sgp130-Fc融合蛋白）作为反式信号特异性抑制剂，在临床前和临床研究中显示出良好前景。现有模型未能同时描述：1）经典与反式IL-6信号的药效学差异；2）UC黏膜免疫学；3）肠道屏障功能完整性。本研究旨在开发包含这三个要素的多尺度机制模型。

2 Methods

2.1 Model Development

第一阶段建立有限范围的定量系统药理学（QSP）模型，量化IL-6刺激后经典和反式信号通路的短期（分钟至小时）特性。模型包含膜结合/可溶性IL-6受体（mIL-6R/sIL-6R）、gp130、STAT3/pSTAT3、SOCS3负反馈环路，以及超IL-6（hyIL-6）、泛IL-6抑制剂和sgp130-Fc。通过HepG2和HT29细胞实验数据验证模型准确性。

第二阶段开发多尺度UC模型，整合Rogers等人的免疫学框架和Venkatapurapu的多肠道分区结构。模型包含中央循环 compartment和五个肠道分段（升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠），每个分段包含固有层组织和淋巴亚区。模型引入上皮层状态变量（组织损伤程度）和黏膜屏障功能变量，并纳入TNF-α抑制剂、IL-6反式信号特异性抑制剂和泛IL-6抑制剂。

2.2 Virtual Experiment

通过约10,000名虚拟患者库引入个体差异，参数从随机分布中采样。UC通过"触发事件"（暂时性屏障功能破坏）诱导。抗TNF治疗模拟英夫利西单抗药代动力学，trans-IL-6特异性抑制通过sgp130-Fc与IL-6-sIL-6R二元复合物形成三元复合物实现。治疗效应通过FCP（粪便钙卫蛋白）、组织损伤变量（EP_D）、TNF浓度和Th17细胞数量评估。

3 Results

3.1 Limited-Scope QSP Model

模型准确复现了IL-6和hyIL-6刺激下STAT3磷酸化的时间动态和剂量反应曲线（EC₅₀）。sgp130-Fc在IL-6RKO细胞（仅反式信号）中实现近乎完全抑制，在野生型细胞中部分抑制，与体外实验数据高度一致。

3.2 Virtual Experiment of Anti-TNF Treatment

虚拟患者基线FCP为250-35,000μg/g，组织损伤（EP_D）为0.45-0.9（中重度炎症）。抗TNF治疗显示剂量依赖性改善：1mg/kg剂量效果有限，10mg/kg剂量产生显著持续改善。FCP水平在12周稳定，CRP快速下降。应答者（FCP≤50μg/g）比例在5mg/kg和10mg/kg剂量组分别为58%和88%。

3.3 Simulations of Selective and Global IL-6 Signaling Suppression

反式信号特异性抑制（sgp130-Fc）和泛抑制均导致剂量依赖性Th17细胞减少和炎症指标下降。高剂量sgp130-Fc效果与泛抑制相当。关键发现：选择性抑制在抑制炎症的同时，通过保留经典信号的再生功能，显著促进黏膜屏障功能恢复（模型变量Muc）。当经典信号活性被人工衰减50%和80%时，组织修复速率明显减慢。

4 Discussion

模型定量支持选择性抑制trans-IL-6信号的优势：1）有效抑制炎症；2）促进更快组织愈合；3）保持经典信号的再生功能。剂量反应关系表明，泛抑制可能延缓组织再生。模型输出的组织修复指标虽为数学抽象，但可通过组织学指数（如Robarts Index）进一步验证。虚拟患者响应异质性提示模型可用于识别预测性生物标志物。

4.1 Limitations

模型结构和参数存在假设性；虚拟患者代表性有限；参数采样范围可能遗漏重要变异源；组织损伤和再生过程基于体外数据抽象化。

5 Conclusions

该多尺度机制模型为选择性抑制IL-6反式信号的治疗策略提供量化支持，证实其在抑制炎症的同时促进组织再生的独特优势，为UC精准治疗提供重要理论基础。