CM313在健康受试者中的I期临床试验：评估新型抗CD38单抗的药代动力学、药效学及安全性

本刊推荐：这项I期临床试验首次系统性评估了新型人源化抗CD38单抗CM313在健康受试者中的安全性、药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。研究采用开放标签/双盲、随机、安慰剂对照设计，证明单次皮下（SC）或静脉（IV）给药均表现出良好的安全性和耐受性，SC给药显著降低输液相关反应（IRR）发生率（600 mg SC: 20% vs 8 mg/kg IV: 60%）。CM313呈现非线性PK特性，600 mg SC剂量的生物利用度达IV给药的66%。PD数据显示CM313可快速持续降低免疫球蛋白（IgA/IgG/IgE/IgM）水平40%-80%，并有效耗竭NK细胞（≥90%）和实现CD38受体高占有率（80%-90%）。这些发现为CM313在自身免疫病领域的后续开发提供了重要依据。

　　

引言

CD38是一种高表达于浆细胞及其他免疫细胞的跨膜糖蛋白，兼具CD31受体功能和NAD降解酶活性。由于在多发性骨髓瘤细胞中的过表达及在正常淋巴/髓系细胞中的低表达，CD38已成为重要的治疗靶点。目前已有两种抗CD38单抗（isatuximab与daratumumab）获批用于多发性骨髓瘤治疗。近年研究表明，抗CD38单抗通过调控细胞迁移活化、细胞因子释放、吞噬作用及抗原呈递等多个炎症过程，在自身免疫疾病中展现出治疗潜力。CM313作为一种新型人源化抗CD38单抗，通过Fc受体依赖性机制（包括ADCC、CDC、ADCP及凋亡）发挥强大的致病性CD38+细胞杀伤作用。临床前数据显示其杀伤效果与daratumumab相当，CDC活性强于isatuximab。已有研究显示CM313在复发/难治性多发性骨髓瘤或淋巴瘤患者中具有可观临床疗效和可控安全性，目前正开展针对免疫性血小板减少症（ITP）和系统性红斑狼疮（SLE）的临床试验。

材料与方法

本研究为单中心、随机、开放标签/双盲、安慰剂对照、单次剂量递增的I期临床试验。主要目的是评估CM313皮下注射或静脉输注的安全性、PK、PD及免疫原性。试验包含筛选期（D28–D2）、基线期（D1）、给药及住院观察期（D1–D8）和随访期（D9–D57）。共计划纳入51名健康男性成人，设四个剂量水平：150 mg SC、300 mg SC、600 mg SC及8 mg/kg IV。起始剂量（150 mg SC）采用开放标签设计，后续剂量采用双盲设计。所有受试者完成15天安全性评价后，由研究者和申办方决定是否继续下一剂量水平。主要终点为安全性及耐受性，通过治疗期间出现的不良事件（TEAEs）、体格检查、生命体征、心电图及实验室检查进行评估。次要终点包括PK参数（T_max、C_max、AUC_0-t、t_1/2等）、PD指标（免疫细胞、免疫球蛋白及CD38受体占有率变化）及免疫原性（抗药抗体ADA及中和抗体NAb发生率）。

结果

受试者特征

2024年3月12日至8月22日期间，共51名合格受试者入组并接受单次CM313（n=33）或安慰剂（n=18）给药。所有受试者完成试验。受试者均为健康男性，平均年龄28.7±6.8岁，平均体重指数23.7±1.9 kg/m²，各组基线特征均衡。

安全性与耐受性

CM313在所有剂量水平均表现出良好安全性和耐受性。无受试者因不良事件退出，无严重不良事件（SAE）报告。CM313组TEAEs发生率为90.9%（30/33），安慰剂组为83.3%（15/18）；药物相关TEAEs发生率分别为84.8%和66.7%。所有TEAEs均为轻度或中度。最常见TEAEs包括注射部位反应（CM313: 42.4% vs 安慰剂: 66.7%）、输液相关反应（IRR）（CM313: 27.3% vs 安慰剂: 0%）、上呼吸道感染（15.2% vs 22.2%）、丙氨酸氨基转移酶升高（12.1% vs 5.6%）及淋巴细胞计数降低（12.1% vs 0%）。SC给药的注射部位反应发生率呈剂量依赖性（150 mg: 33.3%, 300 mg: 50%, 600 mg: 80%）。IRR主要发生在IV给药组（6/9），SC给药组发生率较低（300 mg SC: 10%, 600 mg SC: 20%），且所有IRR均为轻度并自行缓解。

药代动力学

CM313在健康受试者中呈现非线性PK特性，药物暴露随剂量增加而超比例上升。单次SC给药后，中位T_max为2.00-3.00天，平均C_max为4.75-87.4 μg/mL，平均AUC_0-t为20.3-1260 day·μg/mL。平均V_z/F为2.63-21.2 L，t_1/2为1.85-3.90天，CL为0.504-7.90 L/day。8 mg/kg IV组中位T_max为0.388天，平均C_max为238 μg/mL，平均AUC_0-t为1680 day·μg/mL，平均V_z为1.81 L，t_1/2为4.04天，CL为0.319 L/day。600 mg SC与8 mg/kg IV组终末消除半衰期相似，SC给药的相对生物利用度为66%。

药效学

单次CM313给药后，所有剂量组均观察到血清IgG、IgA、IgE及IgM水平快速持续下降。IgA降低最为显著（最高降幅74.7%），IgM、IgE、IgG最大降幅分别达54.3%、36.4%和38.2%。SC给药的600 mg剂量与IV给药的8 mg/kg剂量在免疫球蛋白降低幅度和持续时间上相当。NK细胞在给药后2天内显著耗竭（最高降幅≥96.6%），且呈现剂量依赖性效应。CD38+ B细胞和T细胞也大幅减少，浆细胞在600 mg SC剂量下持续降低（D57时-70.8%）。CD38受体占有率在B细胞、T细胞和单核细胞上迅速升高，7天内达到峰值（最高95.6%），高占有率状态维持3周以上。

免疫原性

33名CM313组受试者中有2名（6.1%）出现治疗 emergent ADAs，且均检测到NAbs。安慰剂组未检测ADAs。未发现免疫原性对PK、PD或安全性产生明显影响。

讨论

本研究首次在健康受试者中全面评估了CM313的安全性、PK/PD及免疫原性特征。CM313表现出良好的安全性和耐受性，所有药物相关TEAEs均为轻度，无SAE报告。SC给药显著降低IRR发生率，为减少预防性糖皮质激素用量提供了可能。非线性PK特性与靶点介导的药物处置（TMDD）机制一致：低剂量时快速清除，高剂量时结合位点饱和后清除减慢。PD数据证实CM313可有效降低免疫球蛋白水平和耗竭CD38+免疫细胞（特别是NK细胞），并实现持续高受体占有率。这些发现支持CM313在自身免疫疾病（如SLE和ITP）中的进一步临床开发。SC制剂在保持与IV制剂相当PD响应的同时，显著改善给药便利性和安全性，具有重要临床价值。