基于PBPK/PD模型的地拉罗司个体化给药策略：连接铁过载动力学与药效学以优化输血依赖型地中海贫血治疗

本综述创新性地构建了地拉罗司（DFX）的生理药代动力学/药效学（PBPK/PD）模型，整合肝脏铁浓度（LIC）与输血铁负荷，首次量化了铁负荷对DFX清除率的影响。模型成功预测了不同基线LIC与输血方案下实现25% LIC降低的靶向剂量，为输血依赖型地中海贫血（TDT）患者的个体化铁螯合治疗提供了精准工具。

　　

引言

输血依赖型地中海贫血（TDT）患者需要终身输血，导致铁过载，需有效铁螯合治疗。地拉罗司（DFX）作为主要口服铁螯合剂，但患者反应差异大，可能与药代动力学（PK）和药效学（PD）差异相关。本研究旨在开发DFX的生理药代动力学-药效学（PBPK/PD）模型，整合肝脏和输血源性铁负荷，评估其对DFX PK的影响并优化给药。

材料与方法

建模与模拟软件

使用Simcyp（版本22）进行PBPK/PD建模，COPASI（版本4.44）估计PD参数，WebPlotDigitizer数字化血浆浓度-时间曲线，R（版本4.4.2）生成PK和PD图。

临床PK数据

收集已发表的高加索和泰国人群临床观察数据，包括健康人和TDT患者的PK曲线、PK参数和PD数据。模型训练和验证包含8个健康高加索人数据集（6项研究）和9个TDT高加索患者数据集（4项研究）。使用健康泰国志愿者PK数据验证健康泰国人群模型，TDT泰国人群数据包括一个PK数据集、稳态谷浓度（C_trough）和两个PD数据集。

TDT人群模型

TDT高加索人群模型基于“Sim-健康志愿者”群体调整生理、人口学和生化参数。TDT泰国人群模型基于先前研究的健康泰国人群模型调整，人口学数据使用Siriraj地中海贫血中心（STC）患者信息修改，生理和生化参数遵循TDT高加索模型。

模型开发、验证与应用

采用逐步中出法建立DFX PBPK/PD模型。每个情景模拟10次试验，匹配临床特征。模型首先在健康高加索人群开发，随后适配TDT高加索人群，再扩展到泰国健康人群和TDT人群。

DFX PBPK模型

使用理化和ADME数据开发DFX PBPK模型。初始模型基于130 mg静脉给药数据，使用全身PBPK方法2估计清除率和稳态分布容积（V_d,ss）。UGT途径和未变化胆汁排泄假设为单一胆汁途径，占静脉清除率（CL_iv）的70%。 CYP1A2、CYP2D6和胆汁内在清除率通过逆向模型计算。口服给药模型使用ADAM模型，悬浮剂型，pH依赖性溶解度。人体有效渗透系数（P_eff,man）从Caco-2数据预测并优化拟合观察PK。肠肝循环（EHR）优化为65%胆汁排泄DFX重吸收。

PD模型

PD模型基于DFX作用机制和人体铁稳态，采用简化两室结构：储存铁和可螯合铁。储存铁室模拟LIC，体积设为生理肝脏体积；可螯合铁室代表所有可用铁形式，体积设为总血容量。铁吸收（k_in）和排泄（k_out）速率常数校准反映健康人每日铁周转。TDT条件下，k_in减少，k_out不变，添加输血铁输入（k_blood）。铁转运动力学由摄取和外排转运体调控，受铁水平和铁调素影响。

DFX PBPK与PD模型结合

PD模型和参数转入Simcyp自定义Lua模型，与DFX PBPK模型结合，使用ODE描述系统DFX与可螯合铁以2:1比例结合，假设快速结合和解离。

DFX PBPK/PD模型验证

使用健康高加索和TDT人群数据验证模型预测性能。健康人群使用相同数据集，TDT患者使用独立数据集覆盖不同DFX剂量和LIC水平。PD验证基于治疗6或12个月后LIC变化。模拟运行30天，线性外推估计6和12个月LIC值。

模型应用

验证的PBPK/PD和泰国TDT人群模型用于预测达到25% LIC降低所需DFX剂量，基于基线LIC和输血方案，重点关注严重铁过载患者。

模型评估

模型成功标准：视觉预测检查>90%观察点落在模拟5th–95th百分位内；PK参数（C_max和AUC_∞或AUC_t）在二倍误差范围内（0.50–2.00）。PD评估模拟LIC值在二倍误差范围内且符合观察均值±标准差。使用平均折叠误差（AFE）和绝对平均折叠误差（AAFE）评估准确度和精密度，值在0.80–1.25表明良好预测性能。

结果

PBPK/PD建模与评估

DFX全身PBPK/PD模型成功开发。首先构建健康高加索人群PBPK模型，随后开发并整合PD模型，最终适配泰国健康人群和泰国TDT人群。

健康人群

模型成功捕获健康高加索和泰国人群血浆浓度-时间曲线，充分描述静脉和口服给药DFX PK。铁储存室参数化使用普通人群LIC值。所有R值在二倍误差范围内，AFE和AAFE分别为1.05和1.19，确认模型准确度和精密度，无系统偏差。

TDT人群

TDT高加索和泰国人群模型从各自健康模型调整，修改种族特异性人口学、生理和生化参数。全身PBPK/PD模型结合TDT人群模型成功模拟不同口服给药方案、体铁水平和输血铁输入下的DFX血浆浓度-时间曲线。所有PK R值在可接受二倍误差范围内，AFE和AAFE分别为0.78和1.36，支持模型合理准确度和中等精密度。PD性能通过模拟不同剂量、基线LIC和输血铁输入下治疗6和12个月后LIC水平评估。模拟治疗后LIC值一般落在二倍误差范围内，与观察基线变化一致，支持模型可靠预测性能。

靶向DFX剂量预测

应用验证PBPK/PD和泰国TDT人群模型预测达到25% LIC降低所需DFX剂量，基于基线LIC 10、15、22.5和30 mg/g及输血方案（1-3单位/3-4周）。标准DFX剂量20-40 mg/kg/day下，预测LIC降低随基线LIC和输血负担变化。高基线LIC患者（如22.5和30 mg/g）通常显示更大绝对LIC降低，低LIC患者（如10和15 mg/g）需要更高剂量。输血负担较低时（如1单位/3-4周），相同DFX剂量下治疗结果改善。

讨论

DFX广泛用于慢性铁过载管理，但患者反应差异大。评估疗效和调整剂量可能需要6个月，增加并发症风险。当前指南建议高输血率患者增加初始DFX剂量，但策略不精确，仅针对负铁平衡而非特定LIC降低。DFX在健康人中药暴露高于TDT患者，可能与体铁负荷差异相关。PBPK/PD模型开发用于研究并优化给药策略。使用自上而下法，葡萄糖醛酸化和胆汁排泄假设为单一清除途径，占CL_iv的70%。EHR优化为65%胆汁排泄DFX重吸收，充分捕获观察PK曲线。PD模型从人体铁代谢推导，简化两室结构充分捕获DFX PD。整体DFX PBPK/PD模型显示良好预测性能，PK AFE和AAFE分别为0.96和1.24。>90%观察点落在模拟5th–95th百分位内。PD方面，数据集14-16超出二倍误差范围，可能因使用平均输血铁输入而非组特异性值。模型显示体铁负荷对DFX PK显著影响，高LIC与约30-40% DFX清除率增加相关。TDT人群模型从健康模型调整，纳入种族特异性参数，充分重现观察PK和PD。预测显示20 mg/kg/day可能足够高基线LIC患者实现25% LIC降低，低LIC患者需要30-40 mg/kg/day。输血负担强烈影响治疗结果，低输血方案与更高可能实现目标LIC降低相关。结论是DFX PBPK/PD模型成功开发验证，体铁负荷显著影响DFX清除率，基线LIC和输血方案是治疗反应关键决定因素。模型支持个体化螯合策略，增强疗效并降低治疗不足或过度风险。