机器学习方法在药物清除率预测与群体药动学协变量分析中的应用与展望

本文系统探讨了人工智能（AI）与机器学习（ML）方法在群体药动学（popPK）分析中的应用潜力，重点通过甲氨蝶呤和瑞芬太尼两个案例，展示了ML模型在药物清除率（clearance）预测中的高精度（R2 > 0.96）与可解释人工智能（XAI）技术（如SHAP分析）在识别关键协变量（如血清肌酐、体表面积）方面的优势，同时揭示了ML方法对数据量的依赖性及其在临床药理学中的转化价值。

　　

引言

群体药动学（popPK）分析是评估协变量对药动学参数影响的关键工具，传统上采用逐步回归方法进行协变量筛选。近年来，人工智能（AI）和机器学习（ML）方法为协变量分析提供了新的技术路径。本研究通过两个独立数据集（甲氨蝶呤和瑞芬太尼），验证了AI/ML在药物清除率预测和协变量分析中的可行性，并强调了可解释人工智能（XAI）技术在破解模型“黑箱”问题中的重要作用。

可解释人工智能在群体药动学中的应用

XAI技术通过提供模型无关和模型特定的解释工具，增强了复杂ML模型的透明度。在popPK领域，XAI（如SHAP分析）能够识别影响药动学变异的关键协变量（如年龄、体重、肝功能等），并量化其对清除率预测的贡献。近年来，多项研究已成功将XAI应用于药物剂量预测、个体化给药策略优化等场景，例如利用SHAP值解释基于人工神经网络（ANN）的万古霉素清除率预测模型，验证了其与药理学原理的一致性。

数据与方法

本研究使用甲氨蝶呤（97例患者，1108个数据点）和瑞芬太尼（101个数据点，涵盖新生儿至成人）两个数据集。采用多种ML模型进行清除率预测，包括逻辑回归（LR）、随机森林（RF）、梯度提升（GB）、卷积神经网络（CNN）等。数据集按80:20比例划分训练集与测试集，并采用基于患者标识的分割以避免数据泄露。模型性能通过R²、均方误差（MSE）、均方根误差（RMSE）和平均绝对误差（MAE）评估。对性能最优模型应用SHAP分析进行协变量重要性排序和依赖关系解析。

结果

概念验证案例一：甲氨蝶呤数据集

所有ML模型均表现出优异性能（R² > 0.96），其中CNN、LR和GBR模型综合表现最佳。通过SHAP分析，识别出血清肌酐、体表面积和白细胞计数（WBC）为影响清除率的三大关键协变量。进一步采用Z分数过滤法（以1倍或2倍标准差为阈值）验证了这些协变量的显著性：1倍标准差阈值下保留三个变量，2倍阈值下仅血清肌酐和体表面积保留。依赖图分析显示清除率与这些变量之间存在非线性关系，为传统药动学分析提供了新视角。

概念验证案例二：瑞芬太尼数据集

由于样本量较小（N=101），模型性能显著降低（最佳R²=0.75）。尽管采用了集成学习和数据重采样技术，性能提升有限。SHAP分析确认体重和年龄为瑞芬太尼清除率的关键影响因素，其中低年龄对清除率的影响尤为显著。依赖图显示体重与清除率呈线性正相关，与已知药动学规律一致。

讨论

本研究证明了AI/ML方法在药物清除率预测和协变量分析中的潜力：其假设无关的特性有助于发现传统方法可能忽略的协变量（如WBC与甲氨蝶呤清除率的关联）。然而，ML方法高度依赖数据质量与样本量，小数据集可能导致性能下降。此外，XAI工具（如SHAP）虽能提供协变量重要性排序，但需结合定量阈值（如Z分数）和领域知识进行结果解读。需注意的是，基于特定药物训练的模型缺乏泛化能力，且本研究未与传统popPK软件（如NONMEM）进行直接性能对比，因此结果应视为对ML方法的探索性验证而非方法学替代。

结论

AI/ML技术能够为群体药动学分析提供高效、客观的预测与解释工具，尤其在处理高维数据和复杂非线性关系时展现出独特优势。通过XAI技术，研究者可获得与传统方法互补的协变量洞察，推动精准给药策略的发展。然而，这些方法的成功应用需以充足、高质量的数据为基础，且其结论需结合药理机制进行审慎评估。未来研究需进一步整合AI与传统药动学方法，以增强模型的可信度与临床适用性。