低温治疗下窒息新生儿肾小球滤过率动态演变：首个10天eGFR参考方程建立与临床转化意义

本研究针对低温治疗(TH)中重度窒息新生儿肾小球滤过率(GFR)评估难题，通过整合多中心4724例血清肌酐(Scr)数据，首次构建基于Schwartz公式（k=0.31）的估算肾小球滤过率(eGFR)百分位曲线及多项式方程(eGFR=9.1667+7.1173x-0.3439x2)。研究发现TH患儿eGFR中位值第1周增长2-3倍（第1天16.1→第7天41.2 mL/min·1.73m2），但个体差异显著（日内变异达2-3倍）。相较于健康新生儿(eGFR=14.2167+6.7644x-0.3901x2)，TH组早期eGFR显著降低且AKI亚组恢复延迟。该成果为GFR清除药物精准给药、甲基黄嘌呤肾保护策略优化及长期肾随访提供了关键量化工具。

　　

在新生儿重症监护领域，窒息后中度至重度缺氧缺血性脑病(HIE)的救治始终面临巨大挑战。这些脆弱的小生命不仅需要应对神经系统损伤，还常常遭遇多器官功能不全的威胁，其中肾脏是最易受累的器官之一。急性肾损伤(AKI)在经历窒息的新生儿中发生率高达20-30%，显著增加死亡风险和住院时间。究其根源，新生儿出生后肾小球滤过率(GFR)会经历极其快速的成熟变化，主要驱动因素是出生后肾和肾小球灌注的急剧增加。这种快速的生理性变化使得新生儿肾脏对血管活性紊乱异常敏感，在遭受窒息打击后极易出现功能异常。

尽管治疗性低温(TH)已成为中重度HIE的标准疗法，并能降低AKI发生风险（相对风险0.81），但医护人员仍缺乏可靠工具来准确评估这些患儿的肾功能动态变化。血清肌酐(Scr)虽是临床常用指标，但其数值受到多种非肾因素影响，且不能直接反映药物清除所需的关键参数——肾小球滤过率。近年来方法学进展使得将Scr百分位数转换为估算肾小球滤过率(eGFR)值成为可能，特别是Smeets等人提出的改良Schwartz公式（k=0.31）为这一转换提供了可靠方法。

在此背景下，由Karel Allegaert等多国专家组成的研究团队开展了一项重要研究，他们基于先前建立的多中心TH患儿Scr数据库，首次系统绘制了低温治疗下窒息新生儿出生后10天内eGFR的动态变化图谱，并建立了相应的数学方程。这项研究成果发表在《Pediatric Nephrology》上，为改善这一脆弱人群的个体化治疗带来了新希望。

研究团队主要采用了三种关键技术方法：首先，整合了来自7个不同中心的1136例接受TH治疗的（近）足月新生儿队列的4724个Scr测量值，其中132例(11.6%)符合KDIGO标准的AKI；其次，应用Smeets等人推荐的改良Schwartz公式(eGFR=0.31×身高(cm)/Scr(mg/dL))，采用固定身长50cm的策略将Scr百分位数转换为eGFR值；最后，通过多项式回归分析建立了eGFR随 postnatal age（出生后天数）变化的数学模型，并与Smeets、Wu和Muoz等人报告的健康足月儿数据进行比较。

eGFR在TH病例中的 patterns

研究人员成功计算出了TH队列在出生后连续10天的eGFR值（表1）。分析结果显示，TH患儿的eGFR在出生后第一周内呈现2-3倍的增长：从中位值看，第1天为16.1 mL/min·1.73m2，第2天为19.4，到第7天达到41.2 mL/min·1.73m2。然而，更值得关注的是eGFR值的巨大个体间变异——对于任何给定的 postnatal age，第10和第90百分位数之间的差异也达到2-3倍，这反映了TH患儿肾损伤和eGFR方面具有临床相关性的患者间变异性。

AKI与非AKI亚组的eGFR patterns比较

为了进一步阐明TH病例间广泛的个体差异，研究人员还计算了发生AKI与未发生AKI的TH患儿中位eGFR随 postnatal age的变化模式（表2）。比较这两个TH亚组发现，AKI患儿的eGFR恢复模式明显延迟：在出生后前几天，AKI患儿的eGFR值显著低于非AKI患儿，尽管两组都显示出随 postnatal age增加而上升的趋势。这种差异强调了在TH治疗过程中早期识别AK高风险患者的重要性。

与对照组mGFR或eGFR值的比较

研究人员将TH病例的eGFR值与Smeets等人、Wu等人和Muoz等人报告的足月对照组数据进行了比较（表3）。健康足月新生儿的eGFR表现出更早和更快的上升趋势：第1天约为20 mL/min·1.73m2，第2天为26，到第7天达到42 mL/min·1.73m2。相比之下，TH病例的中位eGFR在出生后前3天明显低于对照组，且部分TH病例（第10百分位数）显示出eGFR postnatal recovery pattern的明显迟缓。

postnatal eGFR方程的估计

通过回归分析方法，研究人员基于第50百分位数eGFR数据估计了两个函数：对于接受TH治疗的 neonates，eGFR(.1.73m2)=9.1667+7.1173x-0.3439x2 (x= postnatal days)；对于健康足月新生儿对照组，eGFR(.1.73m2)=14.2167+6.7644x-0.3901x2 (x= postnatal days)。值得注意的是，TH病例第2天的中位eGFR估计值(19.4 mL/min·1.73m2)与Deferm等人报告的甘露醇衍生的中位mGFR值(17 mL/min·1.73m2)非常接近，这验证了当前eGFR估算方法的可靠性。

本研究基于大规模多中心数据，首次建立了低温治疗下窒息新生儿出生后10天内eGFR的参考值和数学方程。这些新生成的参考eGFR值通过与健康对照组比较，为了解eGFR估计值以及肾损伤相关病理生理模式随 postnatal age的变化提供了更好的见解。

从临床转化角度看，这些数据可用于开发经GFR清除药物的个体化给药方案，考虑在TH病例中针对性预防继发性肾损伤（如使用甲基黄嘌呤），或为"异常值"患者制定针对性的出院后肾病学随访计划。特别值得注意的是，研究发现限制性液体摄入(<60 mL/kg)与此人群发生AKI的较高风险相关(12%对5%)，而氨茶碱（负荷剂量5 mg/kg，随后1.8 mg/kg q6h）与较低的AKI风险相关。利用当前捕获eGFR值患者间变异性的新数据，可以识别更可能从甲基黄嘌呤给药中获益的新生儿亚组。

从方法学角度看，这些方程还可用于在生理基于药代动力学(PBPK)模型中更好地捕捉eGFR模式，以预测这一特定人群中药物暴露随 postnatal age的变化。

然而，也需要认识到当前研究的局限性。基于中位值的趋势不能充分捕捉患者间变异性，因此群体趋势不能很好地反映个体模式。需要新的数据来确认或调整当前的eGFR估计值。此外，研究中任意固定身体长度为50 cm的做法虽然合理，但基于体重和胎龄的插补法是另一种选择。不过，Smeets等人的敏感性分析显示这种方法不会导致eGFR估计值的差异，表明当前应用的实用方法是公平合理的。

总之，这项研究通过将Scr百分位数转换为eGFR值，建立了TH治疗窒息新生儿的eGFR参考方程，为这一脆弱人群的GFR清除药物精准药物治疗奠定了基础。此外，这为更好地探索针对性干预措施（如甲基黄嘌呤）对这一特定人群肾脏相关结局的影响开辟了道路，并可能识别出需要长期肾脏随访的病例。