性别与性类固醇激素对成年期小脑结构与功能连接的调控作用及其在神经老化中的意义

本综述深入探讨了性别与性类固醇激素（包括17β-雌二醇(E)、孕酮(P)和睾酮(T)）对成年期小脑结构与功能连接(FC)的影响。研究通过高分辨率MRI与激素定量分析，揭示了激素水平与小脑特定小叶（如Crus I、Crus II、Lobules I–IV等）体积及全脑功能连接的显著关联，强调了性激素在调节小脑网络组织与结构老化中的关键作用，为理解神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的性别差异提供了新视角，并倡导在神经影像研究中纳入性别与激素状态以推动精准医疗。

　　

引言

老龄化是一个复杂的生物过程，涉及细胞衰老、表观遗传变化和免疫老化等多种特征。女性通常比男性寿命更长，但患阿尔茨海默病等疾病的易感性更高，推测与更年期和卵巢激素减少有关。理解性别特异性差异对于个性化医疗干预和健康平等至关重要。本研究旨在通过探究性类固醇激素背景下小脑结构与功能连接的变异，阐明正常老化过程中区域小脑结构与连接的性别差异。

方法

参与者

研究纳入138名参与者（平均年龄57±13.3岁，年龄范围35-86岁，54%为女性），分为早期中年(EMA)、晚期中年(LMA)和老年(OA)三组。所有参与者接受了MRI扫描，并收集唾液样本用于性类固醇激素（E、P、T）定量。排除标准包括神经系统疾病史、激素治疗使用等。

激素定量

唾液样本采用被动流涎技术收集，并通过Salimetrics公司进行激素水平检测。使用一般线性模型(GLM)分析激素水平的年龄和性别差异。

影像获取与处理

使用3.0T Siemens Magnetom Verio扫描仪进行结构性和静息态MRI。结构性图像通过FastSurfer和CerebNet处理，功能连接分析采用CONN工具箱，以右半球小脑小叶（Crus I、Crus II、Lobule V、Lobules I–IV、Vermis VI）为感兴趣区(ROI)，进行全脑种子点-体素分析。统计阈值设定为p?p?

结果

激素水平的年龄与性别差异

OA女性E和P水平显著低于EMA女性，而LMA和OA男性T水平显著低于EMA男性。年龄组比较显示，OA组E和T水平显著低于EMA组。

功能连接分析

性别差异与年龄-连接关联

男性在Lobules I–IV与楔叶(cuneus)之间表现出更强的连接，而女性在Crus I/Crus II与楔前叶(precuneus)之间连接更强。女性在Lobule V与距状皮层(calcarine cortex)连接更高，而男性在Vermis VI与Crus I之间连接较低。

性类固醇激素与功能连接

较高E水平与Crus I-顶上回(superior parietal gyrus)和Crus II-楔叶连接增强相关。T水平与Lobules I–IV-角回(angular gyrus)和舌回(lingual gyrus)连接正相关，但与Crus I-颞中回(middle temporal gyrus)和额上回(superior frontal gyrus)连接负相关。P在男性中与Lobule V-枕中回(middle occipital gyrus)连接正相关，但在女性中无显著关联。

结构性分析

小脑小叶体积的年龄与性别差异

右I–IV和右V小叶体积存在显著性别主效应，男性体积更大。年龄组比较显示，LMA和OA组在右I–IV和右V体积大于EMA组，右VI和右Crus I在OA组体积更大。未发现性别-年龄交互作用。

激素与体积关联

较高T水平与右I–IV和右Crus II体积增大相关，E和P无显著关联。

讨论

本研究揭示了性别与性类固醇激素对小脑结构与功能连接的显著影响。男性在前部小脑区域（如Lobules I–IV和V）体积更大，而女性在Crus I/II与认知相关皮层（如楔前叶）连接更强，提示女性可能在老化过程中通过维持关联网络连接来适应年龄相关变化。E与视觉空间和执行网络连接正相关，支持其突触可塑性作用。T表现出双向连接效应，并与小脑体积正相关，表明其神经保护潜力。P效应呈性别特异性，在男性中与运动视觉网络连接相关。这些发现强调了在老化研究中考虑性别和激素状态的重要性，为理解神经退行性疾病的性别差异提供了机制见解，并提示激素替代疗法可能具有应用价值。研究局限性包括横断面设计、单次激素测量和仅分析右半球，未来需纵向研究和行为关联验证。