石蒜碱通过抑制NOTCH3/HES1信号通路逆转奥希替尼耐药的非小细胞肺癌

本研究针对奥希替尼耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗难题，来自国内的研究团队通过体内外实验发现，石蒜碱（Lycorine）可显著抑制耐药细胞增殖、迁移及肿瘤生长，其机制与下调NOTCH3/HES1信号通路及MMP2/MMP9表达相关，为克服靶向药物耐药提供了新策略。

　　

石蒜碱（Lycorine）——一种从石蒜科植物（Amaryllidaceae genera）中提取的生物碱，被证实对奥希替尼（Osimertinib）耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）展现出显著抗肿瘤活性。研究通过CCK8_?细胞增殖检测、伤口愈合实验和细胞迁移实验发现，该化合物能有效抑制耐药细胞系的增殖与转移能力。在动物模型中，石蒜碱明显减缓了耐药肿瘤异种移植体的生长速度。

转录组分析进一步揭示，石蒜碱特异性下调了耐药细胞PC9/OR中Notch3信使RNA（mRNA）的表达水平。实验验证表明，它不仅降低了Notch3及其下游效应分子Hes1的蛋白表达，还同步抑制了基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的活性。值得注意的是，Notch3/Hes1通路在奥希替尼耐药细胞中的活性显著高于敏感细胞。

通过基因沉默技术敲低Notch3与Hes1后，奥希替尼对耐药细胞的抗增殖和抗迁移作用增强。尤为重要的是，石蒜碱与奥希替尼联用后，在体外和体内实验中均表现出协同抗肿瘤效果。综上所述，石蒜碱通过靶向Notch3/Hes1信号轴，有效阻断了奥希替尼耐药非小细胞肺癌的进展与转移进程。