人乳头瘤病毒与上皮分化偶联新机制：PAX6、HMGB1及NFE2转录因子调控HPV-18生命周期研究

本研究针对高危型HPV-18通过宿主转录因子耦合病毒生命周期与上皮分化的机制展开探索。研究人员通过DNA结合活性筛选、生物信息学分析及ChIP实验，首次证实PAX6、HMGB1和NFE2直接结合HPV-18 LCR区并调控启动子活性，且其表达受病毒癌蛋白E6/E7破坏，为HPV致病机制提供了新靶点。

　　

高危型人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要病原体，其中HPV-18为第二常见亚型。病毒的生命周期与上皮分化过程紧密关联，该过程受细胞转录因子（TF）调控。在恶性转化过程中，HPV通过破坏分化程序驱动细胞异常增殖。本研究旨在鉴定连接病毒转录与上皮分化的分化调控型TF，以揭示病毒生命周期和致病机制的核心驱动因素。

通过对比未分化和已分化角质形成细胞中345种TF的DNA结合活性，研究团队筛选出多个分化相关TF。结合生物信息学分析，这些TF在HPV-18长控制区（LCR）中存在潜在结合位点。染色质免疫沉淀（ChIP）实验进一步证实PAX6、HMGB1和NFE2可直接结合LCR，而FOXI1无结合现象。在角质形成细胞筏式培养模型中，免疫组化结果显示这四种TF的表达均呈现分化依赖性特征。

功能实验表明，PAX6、HMGB1和NFE2均可调控HPV-18早期启动子活性，且调控效果因细胞分化状态而异。尤为重要的是，病毒癌蛋白E6和E7可破坏这些TF的正常表达，揭示了HPV通过劫持宿主分化相关TF以维持自身感染和致病的分子机制。该研究不仅首次鉴定出PAX6、HMGB1和NFE2作为HPV-18转录的新型调控因子，也为靶向宿主因子的抗病毒治疗策略提供了理论依据。