综述：GSDIb和G6PC3缺乏导致中性粒细胞减少症的病理生理学：1,5-脱水葡萄糖醇的来源、代谢和清除

这篇综述深入探讨了GSDIb和G6PC3缺乏症中中性粒细胞减少的根源，揭示了代谢物修复缺陷导致有毒代谢物1,5-脱水葡萄糖醇-6-磷酸（1,5-AG6P）积累的机制。文章系统阐述了1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）的生成、吸收、代谢和肾脏重吸收过程，并重点评述了通过抑制肾脏转运蛋白SGLT2来促进其排泄，从而降低其前体水平，作为治疗这两种疾病相关中性粒细胞减少症的有效策略，为临床干预提供了新的视角和理论基础。

　　

1 引言

1.1 代谢与修复：维持健康的关键

DNA修复对于确保遗传信息准确传递的重要性已获公认，然而，代谢物同样需要修复的理念却较少被关注。事实上，代谢物修复酶的缺陷会导致疾病，这清楚地表明代谢物修复至关重要。

生物化学教科书将中间代谢酶描述为对其底物和所催化反应具有高度特异性，但这种特异性并非绝对。许多（若非全部）酶会以比其主要生理反应低10³–10⁶倍的速率作用于细胞内结构相似的代谢物。这些副反应看似微不足道，但问题在于产生的异常代谢物并非经典代谢酶的合适底物。若没有特定的代谢物修复酶来清除它们，这些异常化合物会积累至有毒水平。

自从L-2-羟基戊二酸尿症被确认为首个先天性代谢物修复错误以来，多种其他先天性代谢错误（IEM）已被证明是非经典、异常或受损代谢物积累的结果，这些代谢物源于催化已知代谢途径中反应的酶的副反应。此类非经典代谢物也可能由某些分子固有的不稳定性导致的自发反应产生。例如，NADH，尤其是NADPH不稳定，可与水自发反应，形成水合形式NADHX和NADPHX，它们会抑制多种脱氢酶。修复这些辅因子水合形式的酶发生缺陷会导致严重的发热诱发性脑病。

揭示细胞内代谢物修复机制所面临的挑战表明，许多仍无法解释的代谢疾病可能源于此类过程的缺陷。然而，识别相关酶的主要挑战在于它们作用于非经典且通常低丰度的代谢物。CLYBL功能的发现就是一个例证，其功能最终被认定为代谢物修复酶。

本综述关注的另一个显著代谢物修复缺陷例子，是糖原累积症Ib型（GSDIb）和G6PC3缺乏症中遗传性中性粒细胞减少。这两种中性粒细胞减少症特别有趣，因为它们引发严重的健康问题，却可以通过重新利用一种广泛可用且相对简单的治疗方法来有效管理。此外，在某些情况下，修饰基因变异可减轻中性粒细胞减少的严重程度，使治疗更容易。

1.2 理解先天性代谢物修复错误：开启创新治疗策略

面对自然界为预防有害副产物积累而演化出的多种代谢物损伤、修复和先占机制的复杂性，人们可能怀疑是否真能成功治疗这些先天性代谢物修复缺陷。然而，对这些缺陷的研究已经开辟了几种有前景的治疗方法：

1. 1.

   增加正常代谢物的浓度：此策略已尝试用于治疗NAD(P)HX修复缺陷患者，通过给予烟酸作为NAD前体。现有文献报告结果不一，部分描述临床状况改善和原发性代谢异常逆转，也有报告称尽管高剂量烟酸初始能稳定病情，但最终结果不佳。

2. 2.

   减缓产生异常代谢物的酶活性：此策略旨在减少非经典有害代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2HG）的产生。D-2HG主要是NADPH依赖性异柠檬酸脱氢酶（IDH）的副产物。其积累通常由D-2-羟基戊二酸脱氢酶（一种线粒体代谢物修复酶）防止，该酶将D-2HG氧化回克雷布斯循环的中间体α-酮戊二酸。该酶缺陷导致D-2-羟基戊二酸尿症I型。相反，D-2-羟基戊二酸尿症II型由IDH2催化位点突变引起，其产生的D-2HG超过了D-2-羟基戊二酸脱氢酶的修复能力，导致D-2HG过量产生。对此，使用enasidenib（一种选择性IDH2抑制剂）治疗已显示可 normalize 体液中的D-2HG水平并改善心肌病和癫痫等临床症状。

3. 3.

   减少异常代谢物前体的量：此策略是本综述的重点，最近被用于降低1,5-AG的血浆水平，它是有毒异常代谢物1,5-AG6P的前体，后者在GSDIb和G6PC3缺陷患者的中性粒细胞中积累。该策略包括重新利用SGLT2抑制剂来促进1,5-AG的尿液排泄。

2 GSDIb和G6PC3缺乏症中性粒细胞减少的起源

2.1 糖基化缺陷与中性粒细胞功能障碍

在GSDIb和G6PC3缺陷患者的中性粒细胞中均发现糖基化缺陷，并与增强的细胞凋亡和内质网（ER）应激有关。这可能是由于葡萄糖磷酸化受损，推测减少了UDP-葡萄糖和GDP-甘露糖的细胞内池。确实，这些患者的中性粒细胞表现出关键蛋白（如对NADPH氧化酶活性至关重要的gp91(phox)）的糖基化不足以及截短的N-和O-聚糖。例如，G6PC3缺陷的中性粒细胞显示半乳糖和唾液酸残基减少，这可能损害中性粒细胞功能。

然而，尽管有上述观察，G6PC3或G6PT缺陷的中性粒细胞中的糖基化缺陷可能不是中性粒细胞功能障碍的主要原因，因为大多数糖基化障碍并不导致中性粒细胞减少。

2.2 中性粒细胞代谢的替代底物

在发现GSD1b和G6PC3缺陷患者中性粒细胞存在糖基化缺陷后，尝试通过补充半乳糖疗法来绕过GSD1b患者的己糖激酶抑制，但结果好坏参半。半乳糖治疗仅显示边际改善，可能源于对糖基化缺陷的部分纠正。然而，当时未测量血液1,5-AG水平，因此不能排除半乳糖尿对SGLT5（1,5-AG肾脏转运蛋白）的弱抑制作用。

另一种潜在策略是使用甘露糖补充来应对中性粒细胞中的糖基化缺陷。然而，甘露糖不太可能通过支持糖酵解或糖基化来发挥作用，因为其代谢也依赖于己糖激酶的磷酸化，而在这些患者的中性粒细胞中，该酶被1,5-AG6P强烈抑制。相反，甘露糖补充可能通过抑制肾脏转运蛋白SGLT5起作用，从而减少1,5-AG的肾脏重吸收及其在血液中的浓度。但需谨慎行事。鉴于甘露糖的快速细胞代谢，要达到足以抑制SGLT5并显著降低血液1,5-AG的尿甘露糖浓度所需剂量可能远高于人类安全摄入量。这在GSD1b背景下尤其令人担忧，因为患者已经积累过多的G6P。甘露糖补充可能加剧此问题，因为甘露糖会转化为甘露糖-6-磷酸，随后可通过磷酸甘露糖异构酶（PMI）和磷酸葡萄糖异构酶（PGI）的连续作用转化为G6P。

2.3 1,5-脱水葡萄糖醇-6-磷酸对己糖激酶活性的抑制

GSDIb源于G6PT缺陷，该转运蛋白使葡萄糖-6-磷酸（G6P）能够从胞浆（通过糖异生和糖原分解产生）进入肝细胞和肾细胞的内质网（ER）。在ER中，G6P被葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC1）（一种跨膜蛋白）水解。代谢上，GSDIb与经典的GSDIa（由G6PC1缺乏引起）非常相似。两种情况都会导致乳酸酸中毒、低血糖、肝脏和肾脏糖原积累以及高尿酸血症。然而，GSDIb有一个显著特征：它几乎总是与中性粒细胞减少和中性粒细胞功能障碍相关。

近50年来，G6PT缺陷与中性粒细胞减少之间的联系机制一直是个谜。一个重大突破是发现了G6PC3，一种也存在于ER中的磷酸酶。与主要在产糖组织（肝、肾和肠粘膜）中表达的G6PC1不同，G6PC3广泛分布于各种组织。此外，虽然G6PC1能有效水解G6P，但G6PC3具有更广泛的底物特异性，并且与常被陈述的相反，G6P并非其首选底物。重要的是，G6PC3缺陷会导致严重先天性中性粒细胞减少症4型（SNC4），这是一种与GSDIb中存在的中性粒细胞减少相似的中性粒细胞减少。这引出了假设：两种蛋白（G6PT和G6PC3）协同工作以水解一种磷酸酯，其积累对中性粒细胞有毒。

2019年，最终鉴定出负责此种毒性的化合物是1,5-脱水葡萄糖醇-6-磷酸（1,5-AG6P），也称为1-脱氧葡萄糖-6-磷酸。它在结构上与G6P相似，仅在碳1上少一个氧原子，能被G6PT良好转运进入ER，并且被G6PC3去磷酸化的效率比G6P高约5倍。

1,5-AG6P是通过低Km己糖激酶（HK1, HK2, HK3, 以及很可能是HKDC1）和ADP依赖性葡萄糖激酶（ADPGK）对血液中存在的多元醇1,5-AG进行磷酸化而产生的。低Km己糖激酶对1,5-AG的催化效率远低于对葡萄糖的催化效率（低10,000至30,000倍），而相比之下，ADPGK对1,5-AG的活性显著更高（约为其对葡萄糖活性的1/20）。因此，在中性粒细胞中，有三种关键酶参与1,5-AG的磷酸化：HK3（中性粒细胞中最活跃的己糖激酶）、HK1和ADPGK。

G6PC3缺陷和GSDIb患者的中性粒细胞积累1,5-AG6P至接近3 mM的浓度，强烈抑制低Km己糖激酶如HK3和HK1。因此，葡萄糖磷酸化减少至其正常速率的不到20%。这种抑制对于成熟中性粒细胞尤其成问题，它们在骨髓中成熟期间，从晚幼粒细胞过渡到杆状核和分叶核（成熟）中性粒细胞时，会减少其线粒体含量。在此过程中，线粒体数量和活性显著下降，能量生产从氧化磷酸化转向糖酵解。这使得即使是在发炎或细菌感染组织典型的低氧环境中也能快速产生能量。结果，中性粒细胞几乎完全依赖葡萄糖磷酸化通过糖酵解产生ATP。这对于趋化性、内吞作用和中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）形成等过程至关重要，并且对于氧化戊糖磷酸途径中NADPH的生成（呼吸爆发活性所需）也至关重要。

中性粒细胞中1,5-AG6P的积累现在为近30年前报告的一个观察结果提供了解释：GSDIb和G6PC3缺陷患者中性粒细胞中的葡萄糖磷酸化显著降低。使用低浓度葡萄糖和葡萄糖类似物的详细分析表明，完整细胞中这种降低的磷酸化速率并非由于葡萄糖摄取受损，而是由于磷酸化受损，尽管在无细胞提取物中己糖激酶活性正常。值得注意的是，1,5-AG6P和G6P在ATP方面竞争性抑制低Km己糖激酶。在GSDIb患者和G6PC3敲除小鼠的中性粒细胞中观察到的ATP浓度下降可能因此增强1,5-AG6P的抑制效应。这与治疗患者时的观察一致，即使血液1,5-AG水平适度降低也能显著改善中性粒细胞计数和功能。

2.4 GSDIb和G6PC3缺乏症中的中性粒细胞功能障碍

这些疾病中的中性粒细胞不仅数量减少（中性粒细胞计数低），而且功能受损。这似乎是骨髓中成熟中性粒细胞产量减少和一旦进入循环后凋亡易感性增加共同作用的结果。有趣的是，用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗可增加中性粒细胞计数，但并不能恢复其正常功能。这可能解释了为何单用G-CSF通常不足以预防 recurrent 感染，而SGLT2抑制剂——与G-CSF不同，它针对问题的根源并且可以在不一定使中性粒细胞计数正常化的情况下恢复中性粒细胞功能——更有效。

值得注意的是，以口腔溃疡、皮肤和肛周脓肿以及炎症性肠病样症状为特征的感染易感性，在GSD1b和G6PC3缺陷患者的中性粒细胞减少中也常见于慢性肉芽肿病（CGD）。在这种遗传性原发性免疫缺陷中，中性粒细胞数量并不缺乏，但由于NADPH氧化酶复合物缺陷导致无法有效杀灭和吞噬某些细菌和真菌，因为它们无法产生 reactive oxygen species。这凸显了中性粒细胞功能缺陷在解释这些形式的中性粒细胞减少症状方面的重要性，而不仅仅是中性粒细胞计数的减少。

3 1,5-脱水葡萄糖醇的形成：这个过程能否被影响或控制？

我们接下来回顾当前关于1,5-AG形成的知识，这是一种天然存在的单糖，存在于大多数食物和人类血液中。其在体内的浓度受膳食摄入/肠道吸收和肾脏重吸收之间的平衡调节。重要的是，由于1,5-AG是有毒化合物1,5-AG6P的前体，后者在GSDIb和G6PC3缺陷患者的中性粒细胞中积累，因此理解其生产所涉及的途径至关重要。靶向这些途径中的一个或多个可能提供降低体内1,5-AG水平的新策略，从而改善这些患者中性粒细胞减少的治疗结果。

3.1 微生物中1,5-脱水果糖的形成

许多多糖通过水解反应分解，其中水攻击糖苷键，产生醛糖。然而，在某些情况下，反应不使用水作为底物，降解通过消除反应发生，产生具有额外双键的己糖。

在糖原和淀粉中，降解通常通过磷酸化酶或水解酶进行，它们分别利用磷酸盐或水来切割糖苷键，产生葡萄糖-1-磷酸或葡萄糖。某些微生物，如真菌和红藻，也有糖苷裂解酶，特别是α-1,4-葡聚糖裂解酶（EC 4.2.2.13），它催化消除反应，形成在C1缺少羟基且在C1和C2之间具有双键的葡萄糖衍生物（即1,5-脱水果糖的烯醇形式）。该化合物自发互变异构成1,5-脱水果糖。

1,5-脱水果糖可在真菌中进一步代谢成其他化合物，如ascopyrone和microthecin，它们表现出抗菌活性。或者，其酮基可被还原形成1,5-脱水葡萄糖醇（见下文）。如果产生1,5-脱水果糖的微生物也有代谢途径来利用它，这可能代表一种竞争策略，允许它们隔离其他微生物无法获得的碳源，这可能是发展此类代谢途径的解释。

所有已知的糖苷裂解酶似乎都属于GH31（糖苷水解酶家族31）蛋白家族（GH31裂解酶）。它们的机制涉及形成葡萄糖基-酶中间体，其中糖与严格保守的天冬氨酸残基（例如，G. lemanneiformis GH31裂解酶中的D553，PDB: 2×2I）结合，随后进行消除反应，产生1,5-脱水果糖的烯醇形式并最终形成更稳定的酮形式。

重要的是，1,5-脱水果糖也可以作为次要副反应由同样属于GH31蛋白家族的糖苷水解酶产生。这些酶主要催化水解（因而使用水），产生葡萄糖。然而，在罕见的催化事件中，不使用水，而是产生1,5-脱水果糖。GH31糖苷酶与其GH31裂解酶对应物一样，也形成糖基-天冬氨酸中间体（例如，通过人类麦芽糖-葡萄糖淀粉酶（MGAM）N端结构域中的D443）。该中间体通常被水解，这是由于激活水的催化残基所致，而这些残基在GH31蛋白家族的裂解酶成员中是缺失的。

3.2 脊椎动物中1,5-脱水果糖形成的潜在机制

鉴于GH31糖苷酶中催化残基的保守性，产生1,5-脱水果糖的消除副反应可能存在于许多糖苷酶中，尽管其频率可能因酶而异。在哺乳动物中，这已被证明用于葡萄糖苷酶II（GANAB），它在ER中N-糖基化的背景下处理糖苷，以及用于胞浆糖原水解酶（推测是GNAC）。虽然在两种情况下都观察到1,5-脱水果糖的形成，但水解与消除的相对速率仍未量化。

由于催化残基的高度保守性，其他人类GH31酶也可能产生少量1,5-脱水果糖。支持这一点的是，全基因组关联（GWAS）研究确定了几个编码与血液中1,5-AG水平相关的参与碳水化合物消化的葡萄糖苷酶的基因。这些包括蔗糖酶-异麦芽糖酶（SI）和两种麦芽糖-葡萄糖淀粉酶（MGAM和MGAM2），表明这些酶在碳水化合物消化过程中对1,5-脱水果糖的肠道产生有显著贡献，从而影响1,5-AG。因此，富含淀粉的饮食可能导致血液1,5-AG水平升高，这可能解释了为什么GSDIb患者往往具有较高的基线1,5-AG水平并且对SGLT2抑制剂治疗的反应不如G6PC3缺陷患者有效，使得GSDIb患者的中性粒细胞减少更难治疗。有趣的是，血液1,5-AG水平也与编码乳糖酶的基因LCT附近的序列变异有关，表明乳糖酶活性或其相关的β-葡萄糖苷酶活性也可能从β-葡萄糖苷产生少量1,5-脱水果糖。

3.3 1,5-脱水果糖还原为1,5-脱水葡萄糖醇

1,5-脱水果糖很容易被还原为1,5-AG。在大鼠中使用放射性标记前体的研究证明了这一点：口服给药后，6小时内吸收的1,5-脱水果糖中有48%以1,5-AG的形式从尿中排泄。类似地，在人类和小型猪中口服给药导致1,5-AG出现在血液和尿液中，而1,5-脱水果糖仍检测不到。

一种将1,5-脱水果糖还原为1,5-AG的酶已从猪肝中纯化出来，并确定了其序列。人类同源物是AKR1E2（70% identity），而小鼠同源物是AKR1E1（75%）。然而，更近期的发现表明，二聚二氢二醇脱氢酶（DHDH）在人类中是更有效的1,5-脱水果糖还原酶。DHDH在近端肠上皮细胞和近端肾小管细胞中表达最高，这与1,5-AG的肠道吸收和肾脏重吸收一致。因此，它可能是在人类和其他脊椎动物口服给药时发现的还原1,5-脱水果糖的酶。

大肠杆菌也已被证明通过未定义的途径合成1,5-AG和1,5-脱水果糖。最后，1,5-AG存在于众多食品中，表明植物中存在1,5-脱水果糖还原酶，尽管尚未在這些物种中鉴定或表征出此类酶。

3.4 食物中1,5-脱水葡萄糖醇的存在

对各种食品的分析表明，1,5-AG几乎存在于所有食品中，这使得配制无1,5-AG饮食（这对解决GSDIb或G6PC3缺陷患者的中性粒细胞减少可能是理想的）几乎不可能。Yamanouchi等人的一项研究发现，日本志愿者的每日1,5-AG尿排泄量略超过其估计摄入量。这表明体内大部分1,5-AG来源于膳食，只有约10%是内源性产生的。

1,5-AG的平均每日膳食摄入量估计约为4.38 ± 0.85 mg，与食物分析数据一致，显示典型日本饮食中每100 kcal平均含有0.22 mg 1,5-AG。在一项涉及健康受试者（n=36）的研究中，1,5-AG的平均每日尿排泄量约为4.76 ± 0.89 mg，而粪便排泄可忽略不计。此外，对非糖尿病患者（n=6）的观察显示，他们未经口服喂养，而是在14天内接受无1,5-AG的静脉高营养，表明内源性合成率约为0.4 mg/天。综上所述，这些发现支持以下结论：(1) 1,5-AG主要来源于膳食（见关于肠道淀粉衍生产生的第3.1和3.2节），并在肠道中被有效吸收；(2) 1,5-AG在体内经历 minimal 降解或代谢转化；(3) 在膳食摄入、适度但稳定的内源性合成和尿排泄之间维持生理平衡。

4 1,5-脱水葡萄糖醇的吸收

4.1 肠道吸收

众所周知，1,5-AG在肠道中被 readily 吸收。在大鼠中，口服600 mg该多元醇后30分钟内，血清1,5-AG水平增加，并且几乎100%的化合物在24小时内从尿中排泄。这个剂量极高，大约是人类平均每日摄入量的60倍，并且超过了肾近端小管中1,5-AG转运蛋白（SGLT5）的重吸收能力。然而，这些发现清楚地证明了1,5-AG的有效肠道吸收。

类似地，在人类中，口服20 g（约为典型每日摄入量的2000倍）后30分钟，血清1,5-AG达到峰值，并在接下来的3小时内逐渐下降。大约60%的摄入剂量在9小时内从尿中排泄。值得注意的是，在大鼠和人类中，给药后24小时氢排泄极少，表明1,5-AG在肠道中被广泛吸收并且肠道微生物发酵 minimal。

4.2 可能参与1,5-脱水葡萄糖醇肠道吸收的转运蛋白

如上所述，1,5-AG显然能很好地通过肠道屏障转运，但关于参与此过程的顶膜和基底外侧转运蛋白的确切信息尚无。由于1,5-AG类似于葡萄糖，很可能已确定的肠道葡萄糖转运蛋白可能有助于1,5-AG的肠道吸收。

顶膜转运的第一个可能候选是SGLT1，钠-葡萄糖协同转运蛋白1，由SLC5A1编码。它利用钠梯度作为驱动力，将D-葡萄糖和D-半乳糖转运入细胞。在非洲爪蟾卵母细胞中表达的人SGLT1数据表明，它也转运1,5-AG（1-脱氧葡萄糖），Km为10 mM，而葡萄糖为0.5 mM。因此，SGLT1可能有助于1,5-AG的肠道重吸收，尽管其对1,5-AG的亲和力比葡萄糖低约20倍。此外，SGLT1与1,5-AG肠道吸收的关联得到GWAS的支持，表明在两个独立研究中与血液1,5-AG水平相关。

SGLT4/SLC5A9可能不是主要贡献者。虽然主要在小肠中表达，但最近显示其对1,5-AG的亲和力远低于对甘露糖的亲和力，这可能使其成为肠道甘露糖转运蛋白。

至于顶膜转运，1,5-AG从肠上皮细胞进入循环的出口可能依赖于与葡萄糖共享的转运蛋白，由于结构相似性。因此，肠道中1,5-AG的基底外侧转运可能涉及SWEET1，一种广泛表达的糖转运蛋白（由SLC50A1编码），介导葡萄糖跨细胞膜外流。值得注意的是，GWAS已将SLC50A1与血液1,5-AG浓度联系起来，表明其可能参与基底外侧转运。然而，该转运蛋白在人类中仍特征不清，需要进一步研究以阐明其精确功能和参与此途径的情况。

4.3 1,5-脱水果糖的吸收

1,5-脱水果糖在肠道中的吸收也显得非常高效。在其水合形式中，1,5-脱水果糖在C2上有两个羟基而不是酮基，使其在结构上类似于葡萄糖、甘露糖和果糖（以其吡喃糖形式）。这种结构相似性表明1,5-脱水果糖可能由GLUT5转运，该转运蛋白在肠上皮细胞中表达。具体来说，该转运蛋白在小肠肠上皮细胞的顶膜中高水平发现，在那里它促进果糖从肠腔摄取进入细胞。Ijiri及其同事在研究1,5-脱水果糖代谢为1,5-AG时的观察表明，1,5-脱水果糖仅在静脉注射（而非口服）给药后在血液中检测到，这表明一旦1,5-脱水果糖通过GLUT5（或另一种葡萄糖转运蛋白）进入肠上皮细胞，它会立即被上述脱氢酶之一还原为1,5-AG，最终以1,5-AG形式进入血流。

4.4 从血流跨质膜转运到其他细胞类型：1,5-脱水葡萄糖醇的体内池

细胞对1,5-AG的摄取被证明在各种人类和小鼠细胞系、小鼠原代肝细胞以及人类和小鼠白细胞中与葡萄糖竞争性发生。这些观察结果暗示了促进性葡萄糖转运蛋白如GLUT1、GLUT2以及GLUT3的参与，以允许1,5-AG动态跨细胞膜转运，但需要进一步研究以确定1,5-AG的特定被动转运蛋白。相反，1,5-脱水果糖似乎能在没有葡萄糖干扰的情况下被有效转运（Veiga-da-Cunha，未发表的观察结果），支持GLUT5作为肠道和外周组织中可能的转运蛋白。

5 1,5-脱水葡萄糖醇的代谢

5.1 在细菌中

Ma等人在理解1,5-AG在肠道微生物组中的代谢方面取得了重大进展。这些研究人员确定了存在于肠道中的细菌中分解1,5-AG和1,5-脱水甘露醇的厌氧途径。两种途径都通过磷酸转移酶系统（PTS）将多元醇磷酸化为其6-磷酸形式。这些途径中的关键酶（大肠杆菌中的YbiW和PflD）分别将1,5-AG6P和1,5-脱水甘露醇-6-磷酸（1,5-AM6P）切割成1-脱氧果糖-6-磷酸，然后进一步代谢。该反应需要甘氨酰自由基，使其高度氧敏感，因此仅在严格厌氧条件下功能正常。

这些代谢途径使大肠杆菌和许多其他人类肠道细菌能够在1,5-AG上生长，但很可能仅在严格厌氧条件下。在人类肠道中，此类低氧（缺氧）环境主要存在于结肠，而1,5-AG可能在更富氧的小肠近端区域产生和吸收。因此，刺激细菌代谢1,5-AG以减少其肠道吸收可能无效。这表明开发益生菌以降低肠道1,5-AG水平从而减少其吸收的努力不太可能成功，除非能鉴定出一种能在有氧条件下代谢1,5-AG的酶。

相反，来自根瘤菌科的好氧土壤细菌能够通过不同途径代谢1,5-脱水果糖。代谢途径开始于一种特定的还原酶将1,5-脱水果糖转化为1,5-脱水甘露醇。随后由一种