溴化格隆溴铵与马来酸茚达特罗干粉吸入剂分散性影响因素研究：结合体外与计算机模拟的创新方法

本研究针对干粉吸入剂(DPI)开发中生物等效性难以达成的挑战，通过结合体外实验与机器学习(in silico)方法，系统研究了溴化格隆溴铵(GLP)和马来酸茚达特罗(IND)复方制剂的分散性影响因素。研究人员通过67种配方的下一代撞击器(NGI)测试，利用h2o AutoML框架建立预测模型，发现两种API的粒径分布(PSD)、乳糖载体特性及混合能量(ME)共同影响气溶胶性能。研究揭示了API间存在相互作用，为优化吸入制剂配方、确保治疗等效性提供了重要科学依据。

　　

吸入给药是治疗呼吸系统疾病的重要方式，而干粉吸入剂(DPI)因其使用方便、稳定性好而备受青睐。然而，DPI的开发面临着一个核心挑战：如何确保仿制药与原研药具有生物等效性？这不仅仅是简单复制配方的问题，因为即使微小的工艺变化也可能显著影响药物在肺部的沉积行为，进而影响治疗效果。

以固定剂量复方制剂为例，如同时含有溴化格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide, GLP)和马来酸茚达特罗(Indacaterol Maleate, IND)的产品，情况更为复杂。这两种药物分别通过不同的机制发挥支气管扩张作用，但它们的颗粒特性、与载体的相互作用以及相互之间的影响都可能改变各自的肺部沉积模式。传统的试错法开发方法不仅耗时耗力，而且难以全面理解众多变量之间的复杂关系。

为了解决这一难题，华沙医科大学与Celon Pharma公司的研究团队开展了一项创新研究，他们巧妙地将体外实验与机器学习方法相结合，系统探索了影响GLP和IND分散性的关键因素。这项发表在《AAPS PharmSciTech》上的研究，为DPI的理性设计和优化提供了新的思路和方法。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：采用高通量配方制备方法，使用GEA高剪切混合器制备了70种不同配方的 adhesive mixtures（粘性混合物）；运用下一代撞击器(NGI)在100 L/min流速下评估了67种配方的气溶胶粒径分布(APSD)；利用激光衍射和干法分散粒径分析仪全面表征了原料药的粒径分布(PSD)；创新性地引入混合能量(ME)概念来量化混合过程；采用h2o AutoML机器学习平台构建堆叠集成模型，并运用SHAP分析进行模型解释和关键因素识别。

配方设计与制备

研究团队设计了70种固定剂量混合配方，使用乳糖一水合物和硬脂酸镁作为辅料，完全按照参考列出的药物(RLD)的定量组成。制备过程采用两步混合法：第一步将乳糖和硬脂酸镁以17.24 mJ的混合能量进行混合，第二步加入两种API后以5.59 mJ的混合能量进行混合。为了全面评估混合能量的影响，研究人员在第一步使用了0.69-86.21 mJ的宽范围混合能量，在第二步使用了2.21-29.79 mJ的混合能量。

气溶胶性能评估

使用下一代撞击器(NGI)在100 L/min的流速下评估了所有配方的气溶胶性能。在这个流速下，NGI的S1-S6级能够捕获空气动力学直径在0.24μm到6.12μm范围内的颗粒。分析显示，对于GLP和IND这两种药物，最具治疗相关性的颗粒尺寸范围是3-6μm，这个范围的颗粒能够最优地沉积在大小气道中，这是它们的主要作用部位。

机器学习建模

研究人员构建了包含737个数据点的数据库，每个数据点代表一个配方在特定NGI阶段的沉积数据。使用h2o AutoML平台开发了堆叠集成模型，该模型融合了分布式随机森林(DRF)、极端随机树(XRT)、正则化广义线性模型(GLM)、XGBoost GBM、H2O GBM和深度神经网络(DNN)等多种算法。最终模型对GLP的预测R2达到0.940，对IND的预测R2达到0.969，表现出极高的预测准确性。

SHAP分析揭示关键影响因素

通过SHAP分析，研究人员发现了影响两种API分散性的不同因素模式。GLP的分散性主要受其自身粒径参数(特别是d90、SPAN值)、乳糖d10值以及混合能量的影响。而IND的分散性则更依赖于乳糖的粒径特性及其自身的粒径参数(d50和d90)。更重要的是，分析显示两种API在配方中存在相互影响，一种API在特定阶段的沉积量会影响另一种API的沉积行为。

研究结论表明，干粉吸入剂的性能受到多种因素的复杂影响，包括API的粒径特性、载体的物理性质以及混合过程的能量输入。两种API在配方中并非独立存在，而是相互影响，这增加了复方制剂开发的复杂性。机器学习方法特别是SHAP分析，为理解这些复杂关系提供了强大的工具，能够识别关键影响因素并量化其贡献程度。

讨论部分强调，这项研究的意义在于为DPI的理性设计提供了科学基础。通过理解各因素对制剂性能的影响规律，研究人员可以更有针对性地优化配方和工艺，提高仿制药与原研药的生物等效性成功率。研究所建立的预测模型和分析方法不仅适用于GLP/IND复方制剂，也为其他吸入制剂的开发提供了可借鉴的方法学框架。

这项研究的创新之处在于将传统的制剂学研究与前沿的机器学习方法相结合，实现了从"经验驱动"到"数据驱动"的转变。特别是在理解复杂配方中多种成分的相互作用方面，提供了新的视角和方法。这对于推动吸入制剂的发展，提高呼吸系统疾病的治疗效果具有重要的理论和实践意义。