氯氮平独特分子机制：选择性下调5-HT2A受体并重塑皮层信号网络

本研究针对氯氮平(CLO)治疗耐药性精神分裂症的优越临床疗效机制不明问题，采用多平台蛋白质组学策略，揭示CLO通过特异性下调5-HT2A受体、抑制Gαq信号并调控磷脂酶与环化酶网络，实现独特的信号通路重塑，为新型抗精神病药物研发提供关键靶点依据。

　　

氯氮平(Clozapine, CLO)在治疗耐药性精神分裂症中展现出卓越临床疗效，但其分子机制尚未完全阐明。研究人员采用多维蛋白质组学技术——结合数据依赖性采集(DDA)、分级分离、数据非依赖性采集(DIA)和靶向平行反应监测(PRM)——系统分析大鼠前额叶皮层(PFC)和大脑皮层(CX)区域的慢性给药蛋白表达变化。研究发现：CLO能持续下调5-羟色胺2A受体(5HTR2A)表达，而利培酮(RIS)在临床相关剂量下无此效应。尽管两者对该受体均有高亲和力，但CLO特异性抑制血清素能、G蛋白(Gαq和Gβγ)、钙离子和细胞骨架信号通路，同时显著下调与自杀行为相关的磷脂酶Cδ4(PLCδ4)亚型。CLO还上调钙非依赖性磷脂酶A2γ(iPLA2γ)和鸟苷酸环化酶C(GUCY2C)，提示其对二十二碳六烯酸(DHA)信号和cGMP介导的突触可塑性具有调控作用。相反，RIS主要激活Gαi/Gαz/Gβγ信号并增强线粒体功能。两种药物通过差异调控5HTR2A与5-HT_1A、5-HT_2C、多巴胺D₂、催产素及大麻素CB₁受体形成的潜在异源复合物网络，重塑复杂的血清素能调控体系。特别值得注意的是，CLO在抑制Gαq信号的同时未引发Gαi补偿性上调，表明其通过净减弱5HTR2A信号输出而非简单G蛋白偶联转换实现独特药理作用。该研究揭示了非典型抗精神病药物诱导的血清素能系统、代谢及受体水平适应性改变，证明CLO的卓越疗效源于其下调5HTR2A并超越经典多巴胺机制的信号网络重塑能力。