脂肪细胞特异性内皮素B受体（ETB）过表达诱导高脂饮食喂养雌性小鼠肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常

本文揭示了脂肪细胞内皮素B受体（ETB）信号通路在性别差异性代谢调控中的关键作用。研究发现，雌性小鼠在高脂饮食（HFD）条件下因较低的内皮素-1（ET-1）及ETB表达而表现出代谢保护；而脂肪细胞特异性ETB过表达（adETBOX）则显著加剧肥胖、胰岛素抵抗与血脂异常，为理解性别特异性代谢疾病机制提供了新视角。

　　

引言：肥胖及其伴随的代谢综合征已成为全球性健康挑战。研究表明，高脂饮食（HFD）诱导的肥胖模型中存在明显的性别差异：雌性小鼠相较于雄性表现出延迟的体重增加、胰岛素抵抗和血脂异常。内皮素-1（ET-1）作为一种多效肽，通过其两种受体ET_A和ET_B参与调节炎症、细胞增殖和代谢过程。先前研究多集中于雄性动物，而雌性在代谢保护中的机制尚未明确。

材料与方法：本研究使用8周龄雌性小鼠，分为对照组（floxed）和脂肪细胞特异性过表达人源ET_B受体（adET_BOX）组，分别喂食正常饮食（NMD）或高脂饮食（HFD）10周。通过Echo MRI分析体成分，进行胰岛素耐受试验（ITT）和口服葡萄糖耐受试验（OGTT），并利用ddPCR技术定量脂肪组织中ET-1、ET_A和ET_B的mRNA表达。血浆生化指标包括胆固醇（CHOL）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、非酯化脂肪酸（NEFA）和甘油三酯（TRIG）通过生化分析仪及ELISA测定。

结果：

3.1 雌性小鼠内脏脂肪中ET_B受体mRNA表达显著低于雄性

与雄性相比，雌性小鼠在内脏脂肪中表现出显著较低的ET-1和ET_B表达。高脂饮食可显著上调雄性小鼠脂肪ET_B表达，而雌性中无此变化。ET_A受体在雌性HFD组中也显著降低。

3.2 脂肪细胞ET_B过表达加剧HFD喂养雌性小鼠的肥胖程度

adET_BOX雌鼠在高脂饮食下体重和脂肪质量显著增加，体脂百分比高达43.9%，而对照组仅为27.6%。正常饮食条件下两组无显著差异。

3.3 脂肪细胞ET_B过表达消除雌鼠对HFD诱导胰岛素抵抗的保护

HFD喂养的adET_BOX小鼠空腹胰岛素水平显著升高，胰岛素耐受性明显受损。尽管葡萄糖耐量试验（OGTT）未显示基因型间差异，但胰岛素耐受试验（ITT）曲线下面积（AUC）在过表达组中显著增大，表明系统性胰岛素敏感性下降。

3.4 ET_B过表达加剧血脂异常

总胆固醇、HDL和LDL水平在adET_BOX+HFD组中显著上升。NEFA和甘油三酯虽受饮食影响显著，但未显示基因型特异性差异。

讨论：

本研究首次报道雌性小鼠因脂肪组织中ET-1及ET_B表达较低而在高脂饮食早期受到代谢保护。ET_B过表达则显著逆转这一保护效应，导致肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常加剧，与之前在雄性中的研究结果一致。这些结果突显了ET_B受体在 adipocyte 功能调控及系统性代谢健康中的核心作用。此外，性激素如雌激素（E2）可能通过抑制ET-1合成或调节ET_B功能参与这一性别差异性调控，值得进一步研究。

结论与展望：

本研究阐明脂肪细胞ET_B信号通路是雌性小鼠代谢保护的关键介质。结果不仅深化了对肥胖及相关代谢疾病性别差异机制的理解，也为未来开发ET-1受体拮抗剂作为代谢疾病治疗策略提供了理论依据。