综述：超越饱腹感：揭示POMC神经元在行为和代谢中的复杂作用

本综述系统性地重新审视了下丘脑POMC神经元的功能多样性，突破其传统“饱腹感神经元”的单一认知框架。文章整合单细胞转录组学新发现，揭示其分子异质性（如LepR/InsR/GLP-1R表达差异）、空间分布特性及电生理多样性，阐明不同亚群通过MC4R/MC3R等靶点调控摄食、能量消耗（如BAT产热）、葡萄糖稳态及应激行为等多维度生理过程，为肥胖（obesity）的机制研究和靶向治疗提供全新范式。

　　

1 Introduction

下丘脑阿片-促黑素细胞皮质激素原（pro-opiomelanocortin, POMC）神经元长期以来被视为饱腹感的核心调控者，通过释放α-黑素细胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH）激活黑皮质素4受体（melanocortin-4 receptor, MC4R），与AgRP神经元拮抗调控能量平衡。然而近年研究发现POMC神经元并非均质群体，其分子特性、解剖分布及功能呈现高度多样性，远超出传统摄食调控范畴。

1.1 Discovery of POMC neurons as key mediators of satiety: from past to present

自1978年POMC基因克隆以来，研究确认其编码多种生物活性肽（包括ACTH和β-内啡肽）。1990年代研究发现MC4R介导α-MSH的厌食效应，而人类MC4R功能缺失突变是最常见的单基因肥胖病因。药理学激活MC4R或光遗传学刺激POMC神经元均抑制摄食，反之抑制则导致过度进食。除下丘脑弓状核（arcuate nucleus, ARC）外，脑干孤束核（nucleus of the solitary tract, NTS）的POMC神经元通过迷走神经输出快速抑制摄食，形成多层次调控系统。

1.2 POMC neuronal heterogeneity: one population, multiple POMC neurons subtypes

单细胞转录组学（scRNA-seq）揭示ARC POMC神经元存在显著分子异质性：仅10%表达GLP1R，25%表达LepR，64%表达InsR，且这些受体表达群体不完全重叠。约27%的POMC神经元共表达AgRP/NPY，可能在某些条件下促进食欲。研究还发现一类“幽灵POMC神经元”（ghost POMC neurons），其POMC表达极低且对代谢信号反应迟钝，可能在肥胖发展中积累。根据神经递质表型，POMC神经元可分为GABA能、谷氨酸能、双能或无能亚群，这些亚群具有迥异的分子特征和功能取向。跨物种比较显示人类POMC神经元存在CALCR等特有受体表达，提示物种特异性适应。

1.2.2 Spatial heterogeneity and

POMC神经元在ARC内沿吻尾轴呈现空间分布特异性：LepR⁺神经元广泛分布，GLP1R⁺集中于尾侧ARC，而InsR⁺多见于吻侧。神经递质表型也与位置相关：GABA能神经元靠近第三脑室，谷氨酸能神经元偏外侧。这种分布可能与其接触血脑屏障不完整的正中隆起（median eminence）的程度有关。神经元周围网络（perineuronal nets, PNNs）可能通过筛选循环信号贡献功能异质性。投射模式也具差异性：仅约8% POMC神经元投射至下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVN），且这些神经元主要位于ARC中尾部，而吻侧神经元多投射至自主神经区域。

1.2.3 Electrophysiological heterogeneity

分子多样性转化为电生理差异：30% POMC神经元对 leptin 激活反应，且与胰岛素敏感群体不重叠。LepR⁺与GLP1R⁺神经元表现出截然不同的电生理表型。GABA能与谷氨酸能亚群对mTORC1抑制呈现相反反应：空腹状态下，GABA能神经元被激活而谷氨酸能神经元被抑制。葡萄糖剥夺时不同亚群也呈现兴奋、抑制或双相反应。值得注意的是，5-HT_2CR与LepR信号虽共享TRPC5通道激活机制，却调控不同的生理输出。

1.3 How is heterogeneity established? ontogeny of POMC neurons

POMC神经元发生始于胚胎期E10.5，转录因子（如Dlx1/2、Otp、Nkx2.1）调控其分化。发育过程中部分POMC表达细胞可转变为AgRP/NPY或Kisspeptin神经元。轴突导向蛋白（Netrin-1、Slit/Robo）建立其与下游靶点的正确连接。scRNA-seq研究揭示早期即存在的分子异质性在出生后继续成熟为不同亚群。表观遗传机制如POMC基因甲基化影响肥胖风险。母体营养（如高脂饮食）可通过改变胰岛素/leptin信号影响POMC神经元发育和投射，编程后代代谢表型。

1.4 Dismantling the old vision of POMC neurons as exclusive mediators of satiety

化学遗传学研究发现ARC POMC神经元需持续激活数小时才能抑制摄食，而NTS POMC神经元起效迅速。在体钙成像显示POMC神经元在食物出现时即被激活，参与餐前预期调控（如 priming 肝脏线粒体动态）。某些条件下POMC神经元反而促进进食：大麻素通过CB1R激活诱导β-内啡肽释放驱动摄食；投射至丘脑室旁核（paraventricular thalamus, PVT）的亚群通过μ-阿片受体（MOR）促进糖类过度摄入。遗传学实验证明：在POMC缺失背景下，仅GABA能神经元重建POMC可逆转肥胖，而非选择性重建无效，提示GABA能亚群可能具有促食欲潜能。mTORC1抑制激活GABA能亚群同时抑制谷氨酸能亚群，进一步证实功能对立性。多巴胺受体2（Drd2）阳性亚群则经典地抑制摄食并促进能耗。

1.5 POMC neurons in the regulation of energy expenditure and metabolic responses

POMC神经元通过MC4R⁺神经元（位于PVN、DMN、LHA及脑干）驱动交感神经系统（SNS）激活，促进棕色脂肪（BAT）产热、白色脂肪（WAT）褐变和脂解。MC3R缺陷则导致体脂增加但瘦体重减少，与MC4R缺陷协同加剧肥胖。激素受体特异性缺失实验揭示功能分工：LepR缺失破坏葡萄糖稳态，InsR缺失损害脂肪分解，双缺失加重胰岛素抵抗，而5-HT_2CR缺失主要引起贪食。衰老伴随POMC神经元活性下降、mTORC1信号过度及自噬受损，导致能耗降低和代谢老化。

1.6 POMC neurons beyond energy balance and metabolism

POMC神经元通过脊髓MC4R⁺ V2a中间神经元调控运动活性。运动通过leptin敏感亚群增强兴奋性输入，其代谢益处部分经由线粒体适应-β-内啡肽生成介导。慢性疼痛通过前扣带回（ACC）-外侧下丘脑-ARC POMC通路抑制摄食。应激反应具应激源特异性：急性束缚应激激活POMC神经元进而刺激PVN CRH神经元启动HPA轴；慢性应激导致POMC神经元超兴奋性，其投射至腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元的抑制性通路介导抑郁样行为与快感缺失。人类POMC基因表观遗传修饰与抑郁及自伤行为相关。此外，POMC神经元合成神经甾体前体孕烯醇酮，通过自分泌机制影响海马长时程增强，连接代谢与认知功能。

2 Conclusions

下丘脑POMC神经元的分子、解剖及功能多样性使其能够整合内感受与环境信号，协调摄食、代谢、运动、应激及认知等多维度适应性反应。这种异质性既解释了其在能量平衡中的复杂作用，也揭示了代谢疾病与神经精神障碍的共享机制。靶向特定POMC亚群有望为肥胖治疗提供新策略，但需开发基于独特分子标记或表观特征的精准干预手段。