基于聚异丁烯-丙氨酸嵌段聚合物的尼莫地平与曲安奈德长效递送系统：微结构调控与释放机制研究

本综述系统探讨了单/双价聚异丁烯（PIB）通过末端寡丙氨酸（Ala）修饰诱导β-折叠结构形成，显著增强材料力学性能与药物控释能力。研究采用活性阳离子聚合（LCCP）与固相肽合成技术，实现了尼莫地平（NMP）和曲安奈德（TA）的42天稳定释放，为心血管与抗炎药物的长效靶向递送提供了新策略。

　　

引言

聚异丁烯（PIB）及其共聚物因其卓越的生物相容性和生物稳定性被广泛应用于生物医学领域，例如TAXUS药物洗脱支架已证明具有优异的血管相容性和长达360天的体内稳定性。然而PIB材料固有的力学性能偏软限制了其应用，需通过引入微相分离结构或增强元件进行改性。近年来研究通过嵌段共聚物如聚苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯（SIBS）实现结构强化与药物控释，但精准调控释放动力学与力学性能仍面临挑战。本研究聚焦于通过寡丙氨酸单元（Ala）诱导β-折叠结构形成，从而调控PIB基材料的药物释放行为与机械强度。

合成方法

采用活性阳离子聚合（LCCP）技术，以2-氯-2,4,4-三甲基戊烷（TMPCl）或1-(叔丁基)-3,5-双(2-甲氧基丙烷-2-基)苯作为引发剂，合成分子量为12–16 kDa的单/双价PIB（PDI=1.2–1.4）。通过溴末端官能化及后续的肽耦合反应，依次连接丙氨酸单元（Ala_1–3），最终获得末端为N-乙酰丙氨酸的聚合物（PIB-Ala_n-Ac）。核磁共振（NMR）与凝胶渗透色谱（GPC）验证了分子量与端基 fidelity，支持后续结构研究。

二级结构分析

温度依赖的红外光谱（IR）显示，双价聚合物PIB-(Ala₂-Ac)₂在37°C下于3275 cm^?1处出现N-H关联吸收峰，1630 cm^?1处为C═O关联峰，表明β-折叠结构形成。升温至150°C以上时这些特征峰消失，证明氢键解离。圆二色谱（CD）进一步证实固态中存在β-折叠特征信号（吸收极小值217 nm，极大值195 nm），且单/双价聚合物及其混合物均能形成该结构。熔体流变学表明，双价聚合物（7）在室温下粘度超过10⁵ Pa·s，且热稳定性可达150°C，显著优于单价比对组。

药物嵌入与相互作用

将尼莫地平（NMP）或曲安奈德（TA）以5 wt.%负载量通过溶液共混法嵌入聚合物基质。GIWAXS与原子力显微镜（AFM）显示，NMP以无定形态均匀分散，而TA易形成表面晶体团聚体。流变学测试发现，药物加入后聚合物粘度下降至10³–10⁴ Pa·s范围，且CD光谱中β-折叠特征信号减弱，表明药物-β-折叠相互作用可能导致部分结构解离。

药物释放研究

在PBS缓冲液（pH 7.4, 37°C）中进行的42天释放实验显示，所有制剂均呈现初期突释（6小时内），随后进入近零级释放动力学阶段。NMP的日释放量介于0.2–0.6 μg/mL，而TA因表面晶体存在导致首日突释高达50 μg/mL，后续日释放速率稳定于0.07±0.025 μg/mL。双价聚合物（7）及其与单价（3）的混合物均表现出更平稳的释放曲线，证明β-折叠网络结构对药物扩散具有调控作用。

结论

本研究成功开发了基于PIB-丙氨酸嵌段聚合物的长效药物递送平台，通过LCCP与肽合成结合实现了端基精准功能化。β-折叠结构的形成显著增强了材料力学性能与释放调控能力。NMP和TA的释放研究表明，该系统具备长期缓释潜力，且释放行为可通过聚合物价态与药物-基质相互作用调节，为心血管疾病和炎症治疗的定制化给药提供了新材料基础。