综述：BCG无应答非肌层浸润性膀胱癌的机制、临床试验与新疗法

本综述系统探讨了BCG治疗失败机制及BCG无应答（BCG-unresponsive）NMIBC的治疗新策略，重点评述了免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab）、基因疗法（如nadofaragene firadenovec）、IL-15超激动剂（Anktiva）及设备辅助化疗等创新方案的临床试验数据与临床应用前景，为膀胱保留治疗提供重要循证依据。

　　

BCG疗法：辉煌与困境

卡介苗（BCG）自1976年被首次用于膀胱癌治疗以来，已成为高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后的标准辅助治疗。它通过直接细胞毒性作用、激活先天性与适应性免疫应答、重塑肿瘤微环境及触发细胞因子网络协同作用等多重机制发挥抗肿瘤效果。然而，约30%-40%患者会出现BCG治疗失败，其中BCG无应答患者（定义为接受足量BCG治疗后6个月内出现Ta/T1高级别复发或12个月内出现原位癌复发/持续存在）面临高进展风险，成为泌尿肿瘤领域未满足的重大临床需求。

风险分层与治疗策略演进

根据2025年EAU指南，NMIBC按风险分为低危、中危、高危和极高危四类。BCG无应答患者的标准治疗本是根治性膀胱切除术，但许多患者因手术风险或生活质量顾虑而却步。近年来，随着精准医疗发展，治疗策略转向膀胱保留方向，多种创新疗法通过临床试验验证了其价值。

免疫治疗突破：从检查点抑制剂到细胞因子激动剂

免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）基于KEYNOTE-057试验结果，于2020年获FDA批准用于BCG无应答NMIBC：原位癌（CIS）患者完全缓解率（CR）达41%，中位缓解持续时间16.2个月。更令人振奋的是IL-15超激动剂Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）与BCG联用方案，2024年获FDA批准后成为新标准：CIS患者CR率高达71%，中位缓解持续时间达26.6个月，24个月无进展生存率96%，且安全性良好，主要不良事件为1-2级泌尿系统症状。

基因治疗：病毒载体的创新应用

基因治疗领域取得显著进展。Nadofaragene firadenovec通过非复制型腺病毒载体递送干扰素α2b（IFN-α2b）基因，在BCG无应答患者中实现51%的3个月CR率，中位缓解持续时间9.7个月。溶瘤病毒疗法CG0070则利用视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白缺陷肿瘤中激活的E2F-1启动子驱动病毒复制和GM-CSF表达，在III期BOND-003试验中取得75%的CR率，46%患者维持缓解超过12个月。

靶向治疗与精准医疗

针对特定分子靶点的治疗策略也展现出潜力。FGFR抑制剂erdafitinib在FGFR突变患者中实现100%的初始CR率（二次评估时为75%）。抗体药物偶联物（ADC）如维迪西妥单抗（disitamab vedotin）靶向HER2阳性肿瘤，目前正在TRUCE-04试验中与替雷利珠单抗（tislelizumab）联合评估其疗效。靶向毒素药物Vicinium（oportuzumab monatox）通过靶向上皮细胞粘附分子（EpCAM）递送假单胞菌外毒素A，在CIS患者中实现40%的3个月CR率。

设备辅助化疗：技术增强药物递送

设备辅助化疗通过热效应（化学热疗，CHT）或电流（电动力给药，EMDA）增强药物穿透力。CHT联合丝裂霉素C（MMC）在BCG无应答患者中显示57.4%的24个月无复发生存率。TAR-200腔内 gemcitabine 缓释系统采用创新给药装置，实现82.4%的CR率，52.9%的缓解者保持无癌状态超1年，且安全性良好，多数不良事件为轻中度。

未来展望：联合策略与个性化治疗

BCG无应答NMIBC的治疗格局正迅速演变。未来研究方向包括：生物标志物驱动的治疗选择（如PD-L1表达、FGFR突变状态）、联合治疗方案优化（如免疫检查点抑制剂与BCG或其他药物联用）、新型腔内给药平台开发以及针对特定分子亚型的精准治疗策略。这些创新不仅为不适合根治性膀胱切除术的患者提供了膀胱保留机会，也标志着NMIBC治疗正式进入个性化医疗新时代。