综述：癌症细胞的代谢重编程与靶向癌症代谢的治疗策略

本综述系统探讨了癌症细胞通过代谢重编程（如Warburg效应、谷氨酰胺分解等）满足快速增殖需求的机制，重点分析了葡萄糖、氨基酸、脂质和核苷酸代谢的关键改变（如GLUTs、IDH突变等），并评述了靶向这些通路的治疗策略（如CB-839、TVB-2640等抑制剂）及其在克服化疗耐药中的潜力，为开发联合疗法提供了重要见解。

　　

2 癌症细胞中的葡萄糖代谢

癌症细胞通过显著增强葡萄糖摄取和代谢来维持其快速增殖。这一过程涉及多个关键改变：葡萄糖转运蛋白（GLUTs）如GLUT1和GLUT3在多种癌症（如乳腺癌、结直肠癌）中过度表达，促进葡萄糖内流；糖酵解酶如己糖激酶（HK2）、丙酮酸激酶M2型（PKM2）和乳酸脱氢酶（LDHA）被上调，驱动有氧糖酵解（Warburg效应），即便在氧气充足条件下仍大量产生乳酸；磷酸戊糖途径（PPP）和三羧酸循环（TCA）也发生改变，例如G6PD和转酮醇酶家族成员（TKTL1）的过度表达支持核酸合成和氧化应激抵抗。这些适应不仅提供能量和生物合成前体，还促进化疗耐药，例如PKM2的二聚体形式减缓代谢流，增强PPP活性以产生更多NADPH来抵抗氧化应激。

3 癌症细胞中的氨基酸代谢

氨基酸代谢的重编程主要涉及转运蛋白和谷氨酰胺分解的增强。溶质载体（SLCs）如SLC7A11（xCT）和SLC1A5（ASCT2）在癌细胞膜上过度表达，增加胱氨酸和谷氨酰胺的摄取。谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为 glutamate，进而通过转氨基作用生成α-酮戊二酸（α-KG）进入TCA循环，或作为氮源用于核苷酸和非必需氨基酸的合成。这一过程在Myc驱动的癌症中尤为突出，支持快速增殖。此外，氨基酸代谢的改变（如ASS1下调）可能导致治疗抵抗，但靶向这些通路（如使用GLS抑制剂CB-839或ASCT2抑制剂V-9302）可诱导癌细胞死亡并增强化疗敏感性。

4 癌症细胞中的脂质代谢

脂质代谢的重编程满足癌细胞对膜合成和信号分子的需求。关键改变包括：脂肪酸摄取增加（如CD36过度表达），de novo脂质合成增强（通过ACLY、ACC、FASN等酶），以及胆固醇代谢失调（如HMG-CoA还原酶过度表达）。这些变化支持肿瘤生长和转移，例如SREBP1上调与结直肠癌对吉西他滨的耐药相关。靶向策略包括使用ACC抑制剂ND646、FASN抑制剂TVB-2640或SCD抑制剂，以阻断脂质合成和诱导细胞死亡，但需注意潜在副作用（如皮肤毒性）。

5 癌症细胞中的核苷酸代谢

核苷酸代谢的增强支持DNA和RNA合成。癌细胞偏好de novo合成途径，但补救途径组件（如HPRT）也参与其中。酶如胸苷激酶1（TK1）和胸苷酸合酶（TYMS）在多种癌症中过度表达，作为肿瘤标志物。代谢改变可能导致耐药，例如核苷酸切除修复（NER）系统上调可修复铂类药物造成的DNA损伤。靶向疗法包括传统抗代谢物如5-氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他滨和甲氨蝶呤，它们抑制关键酶或掺入DNA引发链终止，但耐药性仍是一个挑战。

6 耐药性与癌症细胞的代谢途径

代谢重编程是适应性耐药的重要机制。例如，糖酵解酶（如HK2、PFKFB3）或谷氨酰胺代谢的上调可抵抗化疗（如顺铂、紫杉醇），通过增强抗氧化能力（如谷胱甘肽合成）或能量供应。联合靶向代谢通路与标准疗法（如使用PFK158联合CTLA-4抗体）显示出协同效应，可克服耐药性。

7 靶向改变代谢过程的癌症治疗

多种抑制剂正在开发或已用于临床：葡萄糖代谢靶向药物如2-DG（HK抑制剂）和LDHA抑制剂Galloflavin；氨基酸代谢靶向药物如CB-839（GLS抑制剂）和JPH203（LAT1抑制剂）；脂质代谢靶向药物如TVB-2640（FASN抑制剂）和Statins（HMG-CoA还原酶抑制剂）；核苷酸代谢靶向药物如5-FU（TYMS抑制剂）和Gemcitabine（DNA合成抑制剂）。这些药物通常与常规化疗联用，以提高疗效和减少耐药。

8 当前局限与未来展望

当前挑战包括肿瘤代谢的异质性、耐药性和脱靶效应。未来需结合精准医疗策略，如基于个体肿瘤代谢谱设计联合疗法，并深入探索代谢与肿瘤微环境的相互作用，以开发更有效且毒性更低的治疗选择。