1990-2021年全球肝硬化疾病负担变迁：NAFLD成为新兴主导病因

本研究基于全球疾病负担（GBD）数据，系统分析了1990-2021年肝硬化及慢性肝病的疾病负担变迁。研究发现非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关肝硬化发病率显著上升（EAPC=0.73），已成为全球肝硬化主要病因，而病毒性肝炎负担呈下降趋势。该研究揭示了肝病病因从感染性向代谢性的重大转变，为制定区域特异性防控策略提供了关键证据。

　　

在全球健康领域，肝硬化及慢性肝病始终是重大的公共卫生挑战，每年导致近150万人死亡。尽管病毒性肝炎和酒精性肝病历来是主要病因，但非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正迅速成为全球性的健康威胁。随着肥胖和代谢综合征的流行，肝病的病因格局正在发生深刻变化，这种转变在不同地区和不同社会发展水平的国家中呈现出显著差异。理解这些变化趋势对于制定有效的预防和控制策略至关重要。

近日发表在《BMC Gastroenterology》的一项研究，通过分析全球疾病负担（GBD）1990-2021年的数据，全面评估了肝硬化及慢性肝病的全球负担变化趋势。该研究不仅关注了传统的病毒性肝炎（HBV和HCV）和酒精性肝病，还特别聚焦于NAFLD的疾病负担，为全球肝病防控提供了新的证据支持。

研究人员采用了GBD研究的标准化建模框架，包括死亡原因集成模型（CODEm）、贝叶斯元回归工具DisMod-MR 2.1和时空高斯过程回归（ST-GPR），整合了来自人口登记、调查、登记系统和已发表研究等多种数据源。研究计算了年龄标准化发病率（ASIR）、患病率（ASPR）、死亡率（ASMR）和伤残调整寿命年率（ASDR），并使用估计年百分比变化（EAPC）来量化时间趋势。国家按社会经济指数（SDI）进行分类，以分析疾病负担与社会经济发展水平的关系。

研究结果显示，2021年全球肝硬化及慢性肝病的发病例数达到5842万，年龄标准化发病率为724.31/10万。其中NAFLD相关肝硬化的ASIR最高（592.78/10万），而酒精相关肝硬化的ASIR最低（5.34/10万）。1990-2021年间，NAFLD相关肝硬化是唯一显示显著上升趋势的病因（EAPC=0.73），而其他病因均呈稳定或下降趋势。

全球发病率、患病率、死亡率和DALYs

2021年全球肝硬化及慢性肝病的患病人数约为17亿，ASPR为20,302.62/10万。NAFLD相关肝硬化同样是最普遍的病因，而酒精相关肝硬化的ASPR最低（34.81/10万）。当年约有143万人死于肝硬化及慢性肝病，ASMR为16.64/10万。HBV仍然是肝相关死亡的主要原因（ASMR=5.03），其次是HCV和酒精使用，NAFLD的ASMR最低，这与高发病率形成鲜明对比。

全球范围内，肝硬化及慢性肝病在2021年造成了4642万DALYs，ASDR为545.07/10万。除NAFLD略有上升（EAPC=0.04）外，所有病因的ASDR均显示显著下降趋势，表明疾病负担正从病毒性向代谢性起源转变。

2021年区域肝硬化及慢性肝病负担

NAFLD已成为全球肝硬化的主要病因。北非和中东地区记录了最高的NAFLD相关肝硬化ASIR，达到1,037.00/10万。该地区还拥有最高的NAFLD相关ASPR（27,686.02/10万），ASIR的EAPC为0.7，反映了该人群中的广泛影响和疾病持续时间较长。

关于NAFLD的总体影响，安第斯拉丁美洲地区在2021年记录了最高的ASMR（5.52/10万），东欧地区显示了最高的NAFLD相关肝硬化ASMR的EAPC，达到3.8。尽管发病率相对较低，但这种高ASMR EAPC表明疾病进展更严重或管理不足。

2021年，中部撒哈拉以南非洲记录了全球最高的肝硬化及慢性肝病ASMR（40.30/10万），ASDR也最高（1,298.27/10万）。HBV和HCV是该地区疾病负担的主要贡献者，但ASIR、ASPR、ASMR、ASDR的EAPC均下降，代表该地区疾病负担的整体减少。

酒精相关肝病的最高负担出现在中亚、东欧和安第斯拉丁美洲。中亚记录了最高的ASIR（18.56）、ASPR（105.74）和ASMR（11.63），东欧报告了最高的ASDR（393.33）。

按SDI水平的ASIR、ASPR、ASMR和ASDR区域分布

2021年，肝硬化及慢性肝病的ASIR与SDI呈非线性关联，遵循倒U型模式。ASIR在SDI达到约0.6之前保持相对稳定，然后随着SDI接近0.9而下降。在不同病因中，HBV相关肝硬化发病率的下降主要见于SDI<0.65的国家，这种下降趋势在SDI≥0.65的国家中趋于平稳。HCV相关ASIR随着SDI增加而持续下降。

酒精相关ASIR在SDI介于0.45-0.7之间的地区最高，包括中欧和东欧。NAFLD相关ASIR在SDI谱上呈现持续上升趋势，直至0.6。

肝硬化ASPR也急剧下降。HBV和HCV相关ASPR在低和中低SDI地区最高，在中SDI地区急剧下降。酒精相关ASPR、ASMR、ASDR在SDI约0.75处达到峰值，之后略有下降。NAFLD相关ASMR和ASDR在整个SDI范围内呈现波动模式，在中SDI地区最高。

按SDI水平的国家ASIR、ASPR、ASMR和ASDR分布

2021年，不同SDI水平的国家在肝硬化及慢性肝病的ASIR方面表现出非线性分布。埃及、沙特阿拉伯和卡塔尔显示出最高的总体ASIR，尽管其中等到高SDI。对于HBV相关肝硬化，最高的ASIR出现在低SDI国家，如索马里、尼日利亚和刚果民主共和国。HCV相关ASIR集中在中亚，蒙古、土库曼斯坦和乌兹别克斯坦领先。酒精相关ASIR在蒙古和包括埃及和科威特在内的国家最高。

ASPR遵循类似的地理分布。埃及和海湾国家如沙特阿拉伯、科威特和卡塔尔显示最高的总肝硬化ASPR。HBV相关ASPR在索马里、乍得和尼日尔最高。HCV相关ASPR在蒙古、土库曼斯坦和乌兹别克斯坦最高。摩尔多瓦和乌克兰显示最高的酒精相关肝硬化ASPR。NAFLD相关ASPR集中在科威特和沙特阿拉伯等石油资源丰富国家，而其他原因的ASPR在中亚国家包括土库曼斯坦和乌兹别克斯坦升高。

ASMR模式显示埃及具有最高的总体肝硬化相关死亡率，其次是索马里和中非共和国等国家。HBV相关ASMR在这些低SDI非洲国家最高。HCV相关ASMR在埃及和中非共和国最为突出。酒精相关ASMR在土库曼斯坦、摩尔多瓦、哈萨克斯坦和罗马尼亚最高。NAFLD相关ASMR在埃及、墨西哥和玻利维亚达到峰值。埃及在SDI约0.6时具有显著高的总ASDR，主要原因是HCV，其全球排名 among the highest。HBV相关ASDR在索马里、埃及和中非共和国超过600-800/10万。

跨SDI水平的ASIR、ASPR、ASMR和ASDR时间趋势

1990年至2021年，全球肝硬化及慢性肝病的ASIR总体保持相对稳定，但按SDI水平差异显著。ASIR在低和中低SDI地区下降，特别是HBV相关肝硬化。相反，高和高中等SDI地区显示ASIR略有增加，主要由NAFLD驱动。HCV相关ASIR在中等SDI国家保持升高。酒精相关ASIR在中低SDI地区逐渐增加。NAFLD相关ASIR在所有SDI五分位数中呈现持续上升趋势，高SDI地区上升最陡峭。

酒精相关肝硬化的全球ASPR从1990年到2020年适度增加，最高ASPR记录在高和高中等SDI地区。在高中等SDI国家，酒精相关ASPR从1990年到2000年急剧上升，2000年到2010年增长较慢，2010年后开始下降。HBV相关ASPR在所有SDI组中下降，高和中等SDI国家最为显著。HCV相关ASPR在高SDI地区稳步下降，但在低和中等SDI地区保持升高。NAFLD相关ASPR在所有SDI组中增加，在高收入环境中超过酒精成为主要原因。

从1990年到2021年，全球肝硬化ASMR总体略有下降。HBV相关ASMR在所有SDI类别中下降，特别是在低和中低SDI地区。HCV相关ASMR在高SDI地区呈现一致下降。NAFLD相关ASMR在1990-1995年和2000-2005年间增加。从1990年到2020年，NAFLD相关ASDR在SDI阶层中表现出变异性，全球呈现总体上升趋势，高中等SDI地区波动更明显。总体肝硬化负担，以ASDR衡量，在低SDI地区保持最高，主要原因是病毒性肝炎。

国家ASIR、ASPR、ASMR和ASDR的EAPC

2021年，肝硬化及慢性肝病的ASIR表现出显著的地理变异。最高的总体ASIR出现在埃及、沙特阿拉伯和卡塔尔，而大多数高收入国家，包括西欧、北美和澳大拉西亚，显示低ASIR。ASIR最大下降发生在津巴布韦（EAPC=-0.75）、卢旺达（-0.70）和柬埔寨（-0.57）。HBV相关ASIR在索马里、尼日利亚和刚果民主共和国最高。HBV相关ASIR最显著下降报告在波兰（EAPC=-5.77）、巴西（-4.89）和意大利（-4.87）。HCV相关ASIR在蒙古、土库曼斯坦和乌兹别克斯坦最高。酒精相关ASIR在蒙古、摩尔多瓦共和国和乌兹别克斯坦达到峰值，而NAFLD相关ASIR在埃及、科威特和伊朗最高。NAFLD相关ASIR最大增加出现在赤道几内亚（EAPC=1.19）、阿曼（0.99）和伊朗（0.94）。酒精相关ASIR最显著下降记录在韩国（EAPC=-4.05）。

就ASDR而言，2021年最高增加出现在俄罗斯联邦（EAPC=3.47）、白俄罗斯（3.22）和立陶宛（3.05）。最大下降报告在韩国（-5.71）、新加坡（-5.01）和马尔代夫（-4.52）。

性别和年龄特异性发病率、患病率、死亡率和DALYs

2021年，总肝硬化及慢性肝病的ASIR随年龄逐步增加，男女均在20-24岁和65-69岁年龄组达到峰值。男性在所有年龄组中持续表现出比女性更高的ASIR。HBV相关ASIR在0-14岁个体中最高，男性承担显著更大的负担。HCV相关ASIR显示类似的年龄模式，但发病率水平低于HBV。酒精相关ASIR从30岁起急剧上升，在55-64岁之间达到峰值，最高负担出现在50-69岁男性。NAFLD相关ASIR随年龄稳步增加，在65-74岁之间趋于稳定，显示相对平衡的性别分布，男性略高。

总肝硬化ASPR随年龄增加，在65-69岁年龄组达到男女最高点。男性在所有年龄层中显示比女性更高的ASPR。HBV相关ASPR从青年期逐渐增加，在30-34岁达到峰值，男性患病率显著更高。HCV相关ASPR显示性别间更平衡的分布。酒精相关ASPR从30多岁开始急剧上升，在55-64岁达到峰值，男性患病率比女性高数倍。NAFLD相关ASPR随年龄逐步增加，在65-74岁之间趋于稳定，两性水平相似。

肝硬化及慢性肝病的ASMR随年龄逐步增加，在60-69岁之间达到峰值。男性在所有年龄组中持续显示更高的ASMR。NAFLD相关ASMR保持低于病毒性肝炎和酒精相关原因，尽管全球患病率高。NAFLD死亡率随年龄逐渐上升，在70-79岁达到峰值。

全球范围内，从1990年到2021年，肝硬化ASDR和DALY率下降，而ASIR和ASPR按病因显示异质性趋势。NAFLD超过HBV成为主要incident肝硬化病例原因，具有显著地区差异：最高死亡率出现在中部撒哈拉以南非洲和蒙古，最低在高SDI地区。

使用贝叶斯年龄-时期-队列模型，研究人员预测了到2025年的肝硬化负担。预测表明HBV相关肝硬化将继续其显著下降轨迹，到2025年明显快速下降，反映了疫苗接种计划的持续影响和抗病毒治疗的广泛可用性。相反，NAFLD相关肝硬化呈现持续上升趋势，预测表明到2025年将进一步增加。这种分歧强调了一个转变的病因格局，其中代谢性肝病正逐渐取代病毒性肝炎作为肝硬化负担的主要驱动因素。

讨论与结论

该研究提供了1990年至2021年肝硬化及慢性肝病全球负担的最新评估，重点关注了HBV、HCV、酒精使用、NAFLD和其他原因等关键病因的影响。研究结果揭示了疾病负担的显著地区差异，并突出了全球肝病格局的演变。

肝硬化及慢性肝病的全球负担显著增加，主要驱动因素是高SDI区域如北美和西欧的发病率和患病率上升。值得注意的是，HBV相关肝硬化的下降——主要归因于成功的疫苗接种计划和抗病毒治疗的广泛可用性——对许多地区疾病负担的稳定化做出了重要贡献。然而，HCV继续构成重大公共卫生挑战，特别是在东欧和中亚，HCV相关肝硬化和肝细胞癌（HCC）仍然普遍。

ASMR最高的地区，如中部撒哈拉以南非洲，可能面临多重挑战，包括有限的医疗基础设施、延迟诊断、低抗病毒治疗覆盖率和有限的肝移植机会。HBV相关肝硬化在非洲和低SDI地区的过高负担强调了扩大疫苗接种计划、改善抗病毒治疗机会和预防垂直传播的有效策略的迫切需求。

相比之下，高SDI地区在解决HBV相关肝病方面取得了显著进展，但出现了新的挑战，NAFLD相关肝硬化现在成为这些地区肝病的主要原因，驱动因素是生活方式因素和持续的肥胖流行。除了真实的流行病学变化，观察到的NAFLD相关负担增加部分可能归因于诊断标准的变化、临床医生意识的提高以及超声和弹性成像等诊断工具的更广泛使用。

酒精相关肝病仍然是一个关键问题，特别是在高收入国家和东欧某些地区。尽管通过公共卫生运动努力减少酒精消费，酒精仍然是肝相关发病率和死亡率的主要贡献者，强调了更有效预防策略的必要性。

该研究还强调了社会经济指数（SDI）在塑造肝病负担分布中的重要性。SDI与肝病患病率之间的关系是明显的，高SDI地区如西欧和北美经历较高的NAFLD率，而低SDI地区特别是撒哈拉以南非洲和东南亚继续承担HBV和HCV相关肝硬化的最高负担。SDI与肝硬化负担之间的倒U型关系表明，中等SDI地区承担传染性和代谢性病因的双重负担，而NAFLD发病率随着SDI增加到约0.6而持续上升，突出了在不同发展阶段需要量身定制的干预措施。

年龄和性别差异在肝病负担中也值得关注。分析显示肝病主要影响40-64岁个体，男性始终表现出比女性更高的发病率和死亡率，特别是酒精相关肝病和NAFLD。这些发现强调了需要有针对性的公共卫生策略，特别针对高风险的中年男性。

该研究存在几个局限性。首先，GBD估计是基于模型的，使用CODEm和DisMod-MR等统计工具。这些模型依赖于假设和协变量，可能引入偏差，特别是在数据稀缺或质量差的地区。其次，肝硬化在低SDI国家可能报告不足，这些国家的诊断能力、监测系统和医疗机会仍然有限。第三，在一些设置中，GBD输入来自口头 autopsy、行政记录或调查数据，没有实验室或影像学确认，可能影响诊断准确性并导致真实负担的低估。

总之，该研究强调了肝病全球性的演变性质，具有显著的地区和病因差异。HBV和HCV、酒精相关肝病和NAFLD仍然是肝病负担的主要贡献者，NAFLD在高SDI地区成为主导因素。解决肝病负担上升需要协调的全球努力，包括扩大病毒性肝炎的疫苗接种和抗病毒治疗计划，以及减少酒精消费和应对全球肥胖流行和代谢综合征的干预措施。