基于Shh信号通路探讨补阳还五汤重塑海马-皮层功能连接改善脑缺血大鼠记忆功能障碍的机制

本研究针对脑缺血后记忆功能障碍的治疗难题，探讨了补阳还五汤（BHD）通过调控Sonic hedgehog（Shh）信号通路促进海马-皮层神经环路重塑的作用机制。研究人员通过多模态磁共振成像（MRI）、Morris水迷宫行为学测试及分子生物学技术，发现BHD治疗可显著改善脑缺血大鼠的空间记忆功能，增强海马与皮层间的功能连接（FC），并激活Shh信号通路关键蛋白（Shh、Smo、Gli1）的表达。该研究为BHD治疗脑卒中后认知障碍提供了新的神经机制证据，具有重要的临床转化价值。

　　

脑卒中是全球成人致残的首要原因，其中缺血性卒中引发的记忆功能障碍会显著增加痴呆风险。传统中药复方补阳还五汤（Buyang Huanwu Decoction, BHD）在临床实践中已被证实能促进卒中后神经功能恢复，但其改善记忆功能的具体神经机制尚未完全阐明。特别值得注意的是，海马与皮层脑区之间的信息交流对学习记忆功能至关重要，而脑缺血损伤会破坏这种跨脑区的功能连接。因此，探究BHD是否通过调节海马-皮层环路重塑来改善记忆障碍，具有重要的科学和临床意义。

该研究发表于《Chinese Medicine》，研究人员通过建立永久性大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠模型模拟脑缺血状态，采用多学科技术方法开展研究。主要技术包括：1）通过 Morris 水迷宫（MWM）评估空间学习记忆行为变化；2）利用多模态磁共振成像（MRI）技术（包括T2加权成像、扩散张量成像-DTI和血氧水平依赖功能成像-BOLD）量化脑结构损伤和神经元活动变化，具体包括低频振幅（ALFF）、区域一致性（ReHo）和基于种子点的功能连接（FC）分析；3）采用免疫荧光染色分析梗死周边区神经发生情况（Ki67⁺/MAP-2⁺和Ki67⁺/GFAP⁺细胞）；4）通过蛋白质印迹（Western Blotting）检测Shh信号通路关键分子（Shh、Smo、Ptch1、Gli1）及下游细胞周期蛋白Cyclin D1和巢蛋白Nestin的表达。

BHD ameliorated cerebral ischemic injury and promoted memory function remodeling in the MCAO rats

通过T2WI影像发现BHD显著减小了脑梗死体积。Morris水迷宫实验显示，BHD治疗组在隐藏平台试验中逃避路径缩短，在探测试验中目标象限（第二象限）停留路径百分比增加，在平台切换试验中定位新平台的路径显著缩短，表明BHD有效改善了脑缺血导致的空间记忆障碍。

BHD decreased microstructural lesion of the cortex and hippocampus in the MCAO rats

DTI分析显示，脑缺血后右侧海马、内嗅皮层、扣带皮层和压后皮层的各向异性分数（FA）值降低，而BHD治疗逆转了这些区域的FA值下降，表明确实促进了微观结构的修复。

BHD improved regional neuronal activity of the hippocampus in the MCAO rats

BOLD信号分析显示，BHD提高了右侧海马区的ALFF值，表明增强了区域自发神经活动；同时降低了异常升高的ReHo值，改善了神经元活动的同步性。

BHD facilitated the remodeling of cortical-hippocampal functional connectivity following cerebral ischemia

种子点功能连接分析发现，脑缺血损伤降低了双侧海马之间、以及海马与压后皮层之间的功能连接。BHD治疗显著增强了这些跨脑区的功能连接强度，且相关分析表明FC值的提升与记忆行为改善呈正相关。

BHD enhanced the post-stroke neurogenesis in the peri-infarct cortex

免疫荧光结果显示，BHD增加了梗死周边皮层中Ki67⁺细胞、Ki67⁺/MAP-2⁺（神经元前体）和Ki67⁺/GFAP⁺（胶质细胞）的数量，表明BHD促进了卒中后的神经发生过程。

BHD regulated Shh signaling pathway in the cortex and hippocampus following ischemic stroke

分子机制研究表明，BHD显著上调了缺血侧海马和皮层中Shh信号通路关键蛋白Shh、Smo、Ptch1和Gli1的表达，并促进了下游神经发生相关蛋白Cyclin D1和Nestin的表达，说明BHD通过激活Shh通路促进了神经重塑。

本研究得出结论，补阳还五汤通过调控Sonic hedgehog（Shh）信号通路，增强海马和皮层间的功能连接重组，促进神经发生和微观结构修复，从而改善脑缺血后的记忆功能障碍。这一发现不仅深化了对BHD多成分、多靶点治疗机制的理解，也为临床治疗卒中后认知障碍提供了新的理论依据和治疗策略。尽管研究存在时间点单一、缺乏Shh通路阻断验证等限制，但整体工作综合运用了行为学、影像组学和分子生物学证据，为中药复方的神经修复机制研究提供了范本。