综述：Brodalumab作为银屑病二线治疗：生物制剂治疗失败后的快速反应与独特作用机制

本综述系统评估了白介素-17受体A（IL-17RA）拮抗剂brodalumab用于中重度斑块状银屑病（Psoriasis）二线治疗的临床证据。该药物通过独特受体阻断机制，可有效克服既往生物制剂（包括IL-17A抑制剂）治疗失败，展现快速（2周内症状改善）且持久（52周维持PASI 90/100）的皮损清除能力，为生物制剂难治性患者提供了重要的治疗选择。

　　

引言

尽管生物制剂治疗银屑病取得显著进展，治疗失败仍是重大挑战——高达47%的患者在初始生物治疗3年内因疗效不足中止治疗。治疗失败模式包括初始无应答（原发性失败）和应答后失效（继发性失败），不仅导致年医疗成本增加$10,120，更造成心理负担和治疗依从性下降。年轻且经历过生物治疗的患者对快速疗效的期望更高，这凸显了对高效二线治疗的迫切需求。

目前银屑病生物制剂涵盖肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）-12/23、IL-23及IL-17抑制剂等类别。IL-17抑制剂因起效快常被优先选择，而IL-23抑制剂则因注射频率低提升便利性。这些生物制剂多数靶向可溶性或膜结合细胞因子而非受体，因此靶向银屑病激活通路的替代机制成为二线治疗的重要特征。理想二线药物需在既往生物治疗失败后仍显示有效性，且起效迅速以满足患者期望。

Brodalumab的作用机制

银屑病治疗已进展至靶向策略，IL-17通路被视为关键治疗靶点，直接负责斑块银屑病的角质形成细胞过度活化。生物治疗失败后，临床医生可选择同类别或不同作用机制的药物以提升应答几率。

Brodalumab作为人IL-17RA拮抗剂，其独特机制为既往治疗失败（包括IL-17制剂）后使用提供理论依据。与其他靶向特定细胞因子的生物制剂（如靶向IL-17A的secukinumab和ixekizumab，或靶向IL-17A/F的bimekizumab）不同，brodalumab结合IL-17RA，阻断多种IL-17家族成员（包括IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F和IL-17A/F）的信号传导。

机制研究支持这种全面阻断方法。与ixekizumab直接比较，brodalumab在角质形成细胞中显示更强能力来归一化多种IL-17细胞因子诱导的基因表达应答，证明其受体阻断机制的全面性。这种对IL-17信号通路的广泛抑制可能解释brodalumab在对其他生物制剂（包括IL-17抑制剂）治疗失败患者中的临床有效性。

快速应答 onset

对经历治疗失败的中重度银屑病患者，快速应答时间不仅对症状缓解至关重要，也对维持治疗依从性和对新疗法的信心关键。治疗失败和不满意造成的心理影响催生了对能展示早期疗效的二线治疗的迫切需求。

Brodalumab在多项疗效指标中显示快速起效。在比较brodalumab与ustekinumab的3期试验（N=3712）中，brodalumab显示显著更快的应答时间，达到PASI 90的中位时间为6.4周对比12.1周（P<0.001），达到PASI 100为12.4周，而ustekinumab未达此里程碑（P<0.001）。对患者生活质量重要的是，brodalumab在第2周显示早期症状改善，显著更多患者实现瘙痒（36% vs 17%, P<0.0001）和疼痛（62% vs 44%, P<0.01）改善。

对IL-17和IL-23药物的系统评价显示，在六种评估疗法中brodalumab具有优越的应答速度。分析表明50%患者达到PASI 90的时间brodalumab为6.2周，对比ixekizumab（7.4周）、risankizumab（9.4周）、guselkumab（10.2周）和secukinumab（16.3周）。25%患者达到PASI 100的时间brodalumab为6.9周，对比ixekizumab（8.1周）、risankizumab（9.7周）、guselkumab（12.8周）和secukinumab（15.1周）。

这些发现得到另一系统评价强化，显示在所有评估生物制剂中，brodalumab与ixekizumab在第2周获得最高早期应答率（PASI 75、90和100），且在第4周单独最高。最新真实世界证据进一步支持这些结果，一项回顾性研究（1057例接受不同生物制剂治疗）显示brodalumab在第16周达到PASI 90（66%）优于其他IL-23和IL-17A抑制剂（P<0.001）。高PASI 90和100水平与患者满意度相关，因此brodalumab更快达到这些终点表明其可能更好满足患者对快速完全皮肤清除的期望。

快速应答后 ideally 应有持久疗效以减少或防止治疗转换。一项国际观察性研究（1981例中重度银屑病）评估八种生物治疗的持久性，达到PASI 90和100的患者在第12个月维持率brodalumab分别为34%（22/64）和19%（12/64），与ixekizumab（37%[198/532]和20%[105/532]）相似，后者在该研究中具有最高持久率。但生物制剂间PASI率比较应考虑各治疗样本量不均。总体证据表明brodalumab提供比其他生物制剂更快的治疗应答，同时保持类似持久性。

既往生物治疗失败后的已验证疗效：临床与真实世界证据

临床试验与事后分析

在brodalumab的3期AMAGINE-2/-3试验中，接受brodalumab 210 mg诱导期的1236名参与者中27%（n=334）有既往生物制剂暴露，其中89%为TNF抑制剂。有既往生物制剂暴露的参与者中45%（n=150）经历过既往生物治疗失败。

brodalumab治疗第12周，63%既往生物治疗失败参与者达到PASI 90，32%达到PASI 100，显示brodalumab相对于ustekinumab的统计优越性（分别P<0.001和P<0.003）。此外，更多既往生物治疗失败参与者达到皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）0/1分和银屑病症状清单（Psoriasis Symptom Inventory, PSI）≤8分。严重不良事件、感染和真菌感染发生率在生物制剂初治和经验患者间相似。

事后分析显示brodalumab在亚组中的长期疗效和安全性不受既往暴露和应答影响（如TNF抑制剂、adalimumab）及既往1、2或≥3种生物治疗。此外，参加AMAGINE-2/-3且对ustekinumab应答不足（定义为静态医生总体评估[sPGA]≥3分或持续sPGA=2分≥4周）的参与者可在第16周转换至brodalumab或继续ustekinumab。转换至brodalumab的参与者第52周PASI 90和100率（58%和36%）高于继续ustekinumab者（26%和5%），尽管ustekinumab组可能因仅允许应答差者转换至brodalumab而包含更多应答者。第52周生活质量银屑病症状改善在转换至brodalumab者中更大。治疗出现不良事件率在转换至brodalumab与继续ustekinumab治疗间相似（377.3 vs 389.9事件/100患者-年）。

开放标签与真实世界研究

开放标签研究和真实世界分析证明brodalumab在IL-17抑制剂治疗失败患者中的疗效。尽管AMAGINE试验排除既往IL-17暴露者，两项4期开放标签多中心研究调查brodalumab用于中重度银屑病既往生物治疗失败后。加拿大研究（NCT04149587）纳入251例既往IL-17、IL-23、IL-12/23或TNF生物制剂治疗失败参与者；第16周总PASI 90和100率分别为54%和40%。美国研究（NCT03403036）专注既往IL-17A生物制剂治疗失败参与者（N=39）。

加拿大和美国研究报告不良事件率分别为65%和15%，严重不良事件率分别为4%和0%。仅一例严重不良事件（胰腺炎）被认为可能与brodalumab相关。

三项额外开放标签或真实世界研究评估IL-17抑制剂（secukinumab、ixekizumab或两者）失败后接受brodalumab患者第16周PASI 90和100应答。一项开放标签研究（39例转换至brodalumab）显示44%和28%在第16周（末次观察推进）达到PASI 90和100。报告六例不良事件；无严重或认为与brodalumab相关。一项较小研究（16例secukinumab失败）中75%第16周达到PASI 100。一项回顾研究（47例转换至brodalumab）显示47%和42%在第16周达到PASI 90和100。Brodalumab有效 regardless of 既往使用生物制剂数量，PASI 90达成率在曾用1-6种生物制剂患者中为33至67%。总体证据表明brodalumab在既往生物制剂暴露患者中的疗效，真实世界研究进一步验证其在多种生物制剂或IL-17抑制剂治疗失败患者中的有效性，支持其作为二线选择。

安全性考虑

Brodalumab的安全性通过对照试验和开放标签扩展研究的汇总安全人群确立，其中三分之一患者有既往生物制剂暴露。最常见不良事件（≥1%）包括关节痛、头痛、疲劳、腹泻、口咽痛、恶心、肌痛、注射部位反应、流感、中性粒细胞减少和癣菌感染。

与其他抑制IL-17的生物制剂类似，brodalumab可能 reactivate 或加剧炎症性肠病并增加感染风险，特别是念珠菌感染。因此，brodalumab禁忌用于克罗恩病患者，若发生克罗恩病应停用。慢性或复发感染史患者使用brodalumab的风险效益应仔细考虑，患者应被告知发生感染时采取适当预防措施。此外，尽管brodalumab使用与自杀意念和行为风险增加间因果关系未确立，美国处方信息包含关于自杀意念和行为的框内警告。

在美国，brodalumab仅通过风险评估与减灾策略（REMS）计划提供。近期银屑病专家小组呼吁取消brodalumab的REMS计划， citing 关键试验未排除抑郁、自杀性和物质滥用患者，且美国药物警戒和全球上市后数据（包括无REMS计划国家）自杀率极低。小组结论brodalumab被错误关联自杀性且因该监测计划使用不足。

讨论

临床证据支持brodalumab作为二线治疗的潜力，显示在生物制剂经验患者中快速起效和持续疗效。值得注意的是，生物制剂初治和经验患者中应答率相似。真实世界证据进一步支持这些发现，显示既往TNF、IL-12/23、IL-23或IL-17治疗失败患者有显著改善。

本叙述性综述通过整合生物制剂经验人群的临床试验、事后分析和真实世界研究证据贡献当前知识。尽管治疗转换频繁，生物失败后治疗序贯的明确指导缺乏，及时且成本高昂的试错策略主导处方行为。总体数据表明brodalumab不仅在一线生物制剂持续银屑病中保持高疗效，而且实现当前批准生物制剂中最快速的皮肤清除。这种快速应答可能在恢复患者信心和支持治疗依从性方面特别有价值。通过整合机制和临床证据，本综述强调brodalumab在银屑病治疗算法中的独特作用，并为需要快速持久应答时的治疗选择提供框架。

基于可用数据，对其他生物制剂应答不足后转换至brodalumab因其独特作用机制提供合理战略替代。例如，IL-23抑制剂调节驱动IL-17生产的上游细胞因子通路，brodalumab则通过直接阻断IL-17受体在下游作用。这种受体水平阻断破坏多种IL-17细胞因子信号传导，并提供对驱动银屑病的炎症介质的更广泛抑制。通过作用于下游免疫靶点，brodalumab假设克服IL-17的不完全抑制（这可能 contribute to IL-23抑制的应答不足），从而增加疾病控制可能性。此外，brodalumab在既往其他IL-17抑制剂失败患者中的疗效凸显其作为二线药物的潜力，即使对于既往IL-17抑制剂使用。而且，快速治疗应答满足患者期望，特别是在因既往治疗失败挫折的患者中。

综述证据解释应考虑方法学限制。缺乏在既往生物治疗失败患者中比较多种生物制剂起效时间的头对头前瞻试验。尽管真实世界研究对持续监测有效性和安全性有价值，这些研究存在异质患者人群 compromise 比较。系统评价也受研究间异质性和报告偏倚限制。此外，我们承认行业资金和行业关联合著者 inclusion 可能影响综述证据解释。读者评估结论时应考虑此背景，尽管我们尝试呈现可用文献的平衡评估。

未来研究应调查无应答者中原发性和继发性治疗失败的机制，目标将驱动顽固性疾病的通路与适当治疗选择对齐。

结论

总体证据支持brodalumab作为既往单一生物制剂失败或失效后患者的可行治疗，同时为有多重生物药物失败史患者提供长期皮肤清除。对IL-17细胞因子活性的广泛阻断及在对一种或多种既往生物制剂（包括靶向特定IL-17家族成员者）应答不足患者中展示的治疗效果，支持brodalumab用于二线治疗。