PI3Kδ通路免疫失调的双刃剑效应：两例罕见病例揭示的新见解与临床挑战

本期推荐一项关于PI3Kδ通路相关免疫失调的重要研究。针对PI3Kδ通路异常导致的原发性免疫缺陷病（PID）诊断难题，研究人员通过两例分别呈现超活化与低活化的罕见病例，深入探讨了PI3Kδ通路双向失调的临床异质性。研究发现新型PIK3R1（c.5A>T, p.Tyr2Phe）与PIK3CD（c.2608C>T, p.Arg870Ter）突变分别导致免疫表型对立但均引起严重免疫并发症，证实西罗莫司对超活化病例的有效调控。该研究为PI3Kδ通路相关疾病的精准诊断与靶向治疗提供了关键临床证据。

　　

在免疫学的复杂调控网络中，磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）通路犹如一把双刃剑，其细微的活性变化可能导致截然不同的临床结局。近年来研究发现，PI3Kδ通路的异常活化与活化PI3Kδ综合征（APDS）密切相关，患者表现为反复感染、淋巴增殖和自身免疫现象。然而，这条通路的低活化状态却较少被报道，其临床表征与超活化状态存在显著差异，这种双向失调机制成为免疫缺陷领域的新兴研究热点。

发表于《Immunologic Research》的研究通过两例极具代表性的病例，揭示了PI3Kδ通路相关免疫失调的临床异质性和管理挑战。第一例患者携带PIK3R1基因新型杂合突变（c.5A>T, p.Tyr2Phe），表现为通路超活化特征，先后出现自身免疫性溶血性贫血、结节病样病变和肉芽肿性淋巴组织性肺病（GLILD）；第二例患者则携带PIK3CD基因纯合突变（c.2608C>T, p.Arg870Ter），提示通路低活化，临床表现为溃疡性结肠炎、银屑病性关节炎和中性粒细胞性食管炎等免疫失调表现。

研究人员采用临床外显子组测序技术针对原发性免疫缺陷病相关基因 panel 进行检测，结合计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描（PET-CT）等影像学评估器官受累情况，通过支气管肺泡灌洗（BAL）和肺冷冻活检进行病理学确诊，并运用流式细胞术全面分析淋巴细胞亚群分布和功能状态。

病例临床表现与遗传特征

通过深度临床表型解析和基因测序，研究发现首例患者在接受西罗莫司（mTOR抑制剂）治疗后，肺部病变和免疫失调表现获得显著改善，印证了PI3Kδ通路超活化在该病例中的核心作用。该患者携带的PIK3R1 c.5A>T (p.Tyr2Phe)突变位于基因高度保守区域，虽功能未明确验证，但临床反应支持其功能获得性效应。第二例患者的PIK3CD c.2608C>T (p.Arg870Ter)无义突变预计导致蛋白质截短，与既往报道的低活化突变表型一致，表现为早期B细胞发育阻滞和抗体产生缺陷。

免疫表型分析

淋巴细胞亚群分析显示，超活化病例存在严重B细胞缺陷（4 cells/μL），特别是类别转换记忆B细胞几乎完全缺失，T细胞数量减少（368 cells/μL），符合APDS典型免疫表型。低活化病例同样显示B细胞减少（25 cells/μL）和低丙种球蛋白血症，但T细胞数量相对保留（1609 cells/μL），这与PI3Kδ低活化主要影响B细胞发育的认知一致。

治疗反应与临床管理

西罗莫司在超活化病例中的成功应用证实了靶向PI3Kδ-mTOR通路在调控免疫失调中的价值。而低活化病例对免疫球蛋白替代疗法（IgRT）和生物制剂（阿达木单抗、赛妥珠单抗）的反应显示综合管理策略的重要性。两个病例均未进行造血干细胞移植（HSCT），体现了个体化治疗决策在罕见免疫缺陷病中的关键地位。

本研究通过两例具有相反分子机制但都导致严重免疫失调的病例，凸显了PI3Kδ通路在免疫平衡中的精细调控作用。第一个病例扩展了APDS2的基因突变谱，第二个病例则增进了对PI3Kδ低活化表型的认识。这些发现强调在表现自身免疫、炎症或无法解释的器官特异性炎症的患者中，应考虑原发性免疫缺陷病的可能性。

研究表明，基因检测能够揭示非典型免疫失调的分子基础，指导靶向治疗选择，减少非特异性免疫抑制剂的暴露。西罗莫司在超活化病例中的疗效为类似患者提供了治疗选择，而低活化病例的管理策略则凸显了多学科协作的重要性。

这些见解推进了对PI3Kδ相关疾病谱系的理解，强调需要开发功能性检测方法验证新发现突变的功能影响，并为未来靶向治疗开发提供基础。最终，该研究倡导对免疫失调患者采用基因引导的精准医疗方法，以改善临床结局和生活质量。