综述：Janus激酶（JAK）抑制剂在过敏性疾病中的应用：不仅仅是另一类（klass）抑制剂

本综述系统阐述了JAK抑制剂作为过敏性疾病新型治疗策略的研发历程与临床应用。文章从靶点发现（JAK1-STAT6通路）、药物设计（ATP竞争性抑制剂）、临床前模型（食物过敏及特应性皮炎）到临床试验（速效缓解湿疹、瘙痒及生活质量）进行全面分析，同时探讨了安全性警示（心血管及肿瘤风险）及未来发展方向（特异性抑制剂与联合免疫疗法）。

　　

1. 引言

从潜在药物靶点的初始识别到最终临床转化是一个漫长过程，涉及靶点表征、药物发现、临床前研究、人体评估及上市后监测五个阶段。Janus激酶（JAK）抑制剂的开发正是这一过程的典型代表，其作为过敏性疾病治疗领域的重大突破，经历了长达二十年的发展历程。

2. 前发现阶段

2.1. 基础研究

20世纪80年代末，澳大利亚科学家Wilks利用聚合酶链反应（PCR）技术扩增保守的酪氨酸激酶结构域，成功鉴定出JAK1和JAK2两个新型酪氨酸激酶。这些激酶因具有两个功能域（激酶域和假激酶域）而被命名为Janus激酶（以双面神命名）。随后发现的TYK2（1990年）和JAK3（1994年）共同构成了JAK家族。JAK家族成员通过招募和激活信号转导与转录激活因子（STAT）来介导细胞因子、干扰素和生长因子的信号转导。

2.2. 临床观察

功能获得性（GOF）突变研究揭示了JAK/STAT通路在人类疾病中的关键作用：JAK1（A634D）突变与嗜酸性粒细胞增多和严重特应性皮炎相关，JAK2（V617F）与骨髓增殖性肿瘤相关，JAK3（A572V和P132T）与急性巨核细胞白血病相关。功能缺失性（LOF）突变则与Job综合征（高IgE水平、皮肤感染和严重过敏表型）相关。全基因组关联研究（GWAS）进一步证实JAK-STAT通路在特应性皮炎、哮喘和IgE介导的过敏性疾病中的重要性。

2.3. 机制与过敏病理生理学的关联

当细胞因子与受体结合后，受体二聚化并自磷酸化，招募JAK分子并介导STAT磷酸化。磷酸化的STAT形成二聚体转入细胞核启动转录反应。在过敏反应中，过敏原刺激上皮细胞分泌警报素（如胸腺基质淋巴细胞生成素TSLP），TSLP通过激活2型固有淋巴细胞（ILC2）、嗜碱性粒细胞和肥大细胞驱动Th2免疫反应。IL-5促进嗜酸性粒细胞分化与活化，IL-4/IL-13促进IgE类别转换和上皮屏障通透性，IL-9控制组织肥大细胞增殖。JAK1因此成为抑制TSLP和Th2细胞因子的主要靶点。

3. 药物发现阶段

JAK家族成员包含7个JAK同源结构域（JH1-7），其中JH1为酪氨酸激酶域，JH2为假激酶域。目前获批的JAK抑制剂均靶向ATP结合位点，包括泛JAK抑制剂（delgocitinib）、JAK1/2双重抑制剂（baricitinib）和JAK1优先抑制剂（abrocitinib，upadacitinib）。计算机辅助药物设计（如Glide对接软件）和虚拟筛选技术显著加速了候选化合物的发现过程，同时可早期评估ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性。未来发展方向包括靶向JH2域（如deucravacitinib）和FERM域以提高特异性。

4. 食物过敏临床前研究的启示

在卵清蛋白（OVA）诱导的食物过敏模型中，JAK1/2抑制剂ruxolitinib在预防性给药方案中能有效控制腹泻和过敏反应，降低IgE/IgG₁抗体水平，并抑制细胞因子释放。治疗性给药虽能预防过敏反应，但对组织肥大细胞数量影响有限。人全血实验表明abrocitinib可抑制花生过敏原引起的嗜碱性粒细胞活化、记忆T细胞激活和细胞因子分泌，目前其治疗IgE介导的食物过敏的临床试验（NCT05069831）正在进行中。

5. 临床试验与疗效

口服JAK抑制剂在中重度特应性皮炎中显示出快速起效特点（1周内改善湿疹、瘙痒和生活质量）。upadacitinib疗效最优，abrocitinib不良反应较多。与生物制剂（如dupilumab）相比，JAK抑制剂具有口服便利、无免疫原性等优势。常见不良反应包括上呼吸道感染（6-13%）、疱疹复发（1-10%）、痤疮（7-17%）等。吸入型JAK抑制剂（GDC-0214和GDC-4379）在轻度哮喘中可剂量依赖性降低呼出气一氧化氮（FeNO）水平。

6. 安全性（第五阶段）

基于ORALSURV研究结果，FDA对JAK抑制剂添加了黑框警告：与TNF抑制剂相比，JAK抑制剂在类风湿关节炎（RA）患者中增加主要不良心血管事件（MACE）和恶性肿瘤风险。但过敏性疾病患者通常更年轻、风险因素不同，Meta分析未显示特应性皮炎患者使用JAK抑制剂后MACE、静脉血栓栓塞或恶性肿瘤风险显著增加。感染风险（如疱疹病毒再激活）仍需关注。

7. 实践考量

JAK抑制剂可能影响过敏诊断测试（如点刺试验）结果，但结核感染T细胞检测（QuantiFERON）不受影响。研究表明JAK抑制剂（如tofacitinib）可能增强过敏原特异性免疫疗法的疗效，这为难治性过敏疾病（如严重哮喘、多发性过敏）提供了联合治疗新思路。

8. 结论

JAK1-STAT6信号通路通过调控Th2细胞因子、TSLP警报素和肥大细胞活化在过敏性疾病中发挥核心作用。JAK抑制剂虽存在安全性顾虑，但其快速起效和口服便利性为过敏治疗提供了重要选择。未来需开发更具选择性的抑制剂，并建立个体化治疗指南。