Daprodustat治疗心衰合并肾性贫血：一项探索性多中心随机对照试验的初步成果与安全性评估

【编辑推荐】本研究针对心衰（HF）合并肾性贫血缺乏有效疗法的临床困境，开展了一项多中心随机对照试验，探索缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）Daprodustat的应用潜力。结果显示，Daprodustat可显著提升血红蛋白（Hb）水平（12.1±0.73 vs 10.3±0.97 g/dL, p<0.001），并降低铁调素（hepcidin）水平，但同时伴随N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）升高。该研究为HF合并肾性贫血的靶向治疗提供了新思路，同时警示了潜在安全性问题。

　　

在全球范围内，心力衰竭（Heart Failure, HF）的患病率持续攀升，已成为重大的公共卫生挑战。更棘手的是，约35%的心衰患者合并贫血，这种共病状态会显著降低患者的活动能力和生存质量，甚至增加死亡风险。其中，肾性贫血是心衰患者贫血的主要类型之一，由于肾功能受损导致促红细胞生成素（EPO）生成减少所致。过去，人们曾尝试用促红细胞生成素刺激剂（ESA）来治疗此类贫血，但大规模临床试验如RED-HF表明，ESA虽能改善贫血，却会增加血栓栓塞风险，且不能降低全因死亡率或心衰住院率。因此，欧美指南均不推荐ESA用于心衰贫血的治疗。目前，除铁缺乏引起的贫血外，心衰合并肾性贫血仍缺乏安全有效的特异性治疗方法，临床需求远未满足。

在这一背景下，缺氧诱导因子（Hypoxia-Inducible Factors, HIF）通路成为了备受关注的新靶点。在缺氧条件下，HIF-2α亚基被激活，能促进EPO的合成。而在常氧状态下，HIF-α会被脯氨酰羟化酶（HIF-PH）羟基化进而被蛋白酶体降解。HIF-PH抑制剂（HIF-PHI）可模拟缺氧状态，阻断HIF-α的降解，从而刺激内源性EPO产生。此外，这类药物还可促进铁动员与吸收，降低铁调素（hepcidin）水平，改善铁利用效率——这一点尤其重要，因为心衰常伴随慢性炎症和铁代谢紊乱。然而，HIF-PH抑制剂是否适用于心衰患者，其疗效与安全性如何，尚缺乏前瞻性研究证据。

为此，日本顺天堂大学研究生院心血管生物学与医学系的研究团队开展了一项试点性、多中心、开放标签的随机对照试验，旨在评估新型HIF-PH抑制剂Daprodustat在慢性心衰合并肾性贫血患者中的疗效与安全性。该研究结果发表在《Journal of Cardiology》上，为这一领域的临床实践和科学研究提供了重要参考。

研究人员从日本五家医院招募患者，最终纳入21例符合标准的患者，以1:1的比例随机分至Daprodustat组或标准治疗（SOC）组。入选标准包括纽约心功能分级（NYHA）Ⅱ级或有心衰住院史，血红蛋白（Hb）介于7.5–11 g/dL，估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/min/1.73 m2且无需透析。主要终点是16周时的血红蛋白水平，次要终点包括输血需求、心衰症状改善、NT-proBNP与铁代谢相关生物标志物的变化，以及心脏结构和功能指标。研究采用协方差分析（ANCOVA）调整基线血红蛋白水平，所有分析遵循意向治疗原则。

主要关键技术方法包括：多中心随机对照试验设计、基于网络的随机化分组系统、协议化的药物剂量调整算法、实验室指标检测（如血红蛋白、铁代谢指标、炎症因子等）、心脏超声与磁共振成像（CMR）评估心功能结构，以及通过堪萨斯城心肌病问卷症状评分（KCCQ-TSS）评估患者报告结局。

研究结果如下：

基线患者特征

两组患者在年龄、性别、心功能分级、基线血红蛋白、NT-proBNP、铁代谢指标及用药情况等方面均均衡可比。整体人群平均年龄达82岁，76.2%为男性，81%为NYHA Ⅱ级，平均左室射血分数（LVEF）为54%，中位NT-proBNP为2895 pg/mL，提示患者群体高龄、心功能受损较重。

主要终点

治疗16周后，Daprodustat组平均血红蛋白水平显著高于SOC组（12.1±0.73 g/dL vs 10.3±0.97 g/dL，p<0.001），自基线的平均变化分别为+1.93 g/dL与-0.26 g/dL。早在第4周，两组血红蛋白水平即出现分化，并持续至研究结束。

实验室数据

Daprodustat组在铁代谢方面呈现特征性改变：血清铁、铁蛋白、铁调素及转铁蛋白饱和度（TSAT）均显著降低，反映铁利用增加。然而，该组NT-proBNP水平显著高于SOC组（p=0.006），提示心负荷可能加重。炎症标志物中，仅血管内皮生长因子（VEGF）在Daprodustat组显著升高，其他如高敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-6）等组间无差异。

KCCQ-TSS

两组在症状评分改善方面无显著差异（44.4% vs 55.6%患者评分提高≥5分，p=0.99），提示Daprodustat虽纠正了贫血，但未带来额外症状获益。

心脏影像学评估

超声心动图与CMR显示，两组在左室射血分数、左室质量指数、整体纵向应变等心脏结构与功能参数上均无显著差异。

不良事件

研究期间无患者需输血。Daprodustat组有2例（18.2%）出现不良事件（胃肠炎、腹泻），SOC组1例（10%）发生股骨骨折，组间无统计学差异。

综上所述，这项试点研究表明，Daprodustat能有效提升心衰合并肾性贫血患者的血红蛋白水平，并通过降低铁调素、促进铁利用改善铁代谢。然而，NT-proBNP的升高警示该药可能加重心衰负荷，且未能改善患者症状评分或心脏重构指标。这些发现与近期ASCEND trials的事后分析结果一致，提示HIF-PH抑制剂在非透析患者中可能存在液体潴留和心衰恶化风险。尽管Daprodustat在纠正贫血方面展现潜力，但其在心衰人群中的长期安全性、理想血红蛋白目标值及对临床硬终点的影响仍需更大规模研究验证。本研究为首项前瞻性评估HIF-PHI在该人群应用的随机试验，既为治疗提供新方向，也强调谨慎评估治疗风险-获益比的必要性。