转移性错配修复缺陷食管鳞癌引发林奇综合征诊断并对纳武利尤单抗产生完全缓解的病例研究

本文报道一例罕见的多原发MMR（错配修复）缺陷肿瘤病例，通过免疫组化与分子检测发现食管鳞癌(ESCC)的MSI-H（微卫星高度不稳定）特征，推动了对VUS（意义未明变异）的重新分类，最终确诊林奇综合征。患者经纳武利尤单抗治疗后获得完全缓解，凸显了MMR/MSI检测在非典型肿瘤中的临床价值，为免疫治疗及遗传综合征诊断提供了重要依据。

　　

在消化道肿瘤治疗领域，错配修复（Mismatch Repair, MMR）缺陷和高微卫星不稳定性（Microsatellite Instability-High, MSI-H）已成为免疫治疗的重要生物标志物。然而，目前临床实践中，MMR/MSI检测多局限于结直肠癌和子宫内膜癌等典型癌种，对于食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）仍较少开展。近年研究发现，部分ESCC也存在MMR缺陷，但其发生率、临床意义及与遗传性肿瘤综合征的关联尚未明确。此外，意义未明变异（Variant of Uncertain Significance, VUS）的解读困境常导致林奇综合征（Lynch Syndrome）漏诊，延误患者及其家族的精准防治。

针对上述问题，一篇发表于《Virchows Archiv》的病例报告深入分析了一例多原发MMR缺陷肿瘤患者的诊疗历程。该研究通过免疫组化、分子检测及遗传分析，不仅证实ESCC中MMR缺陷的存在及其对免疫治疗的显著反应，还成功将一处MSH2基因VUS重新分类为可能致病性变异，最终确诊林奇综合征。

该研究主要采用以下关键技术方法：免疫组化（IHC）检测MMR蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）表达；微卫星不稳定性（MSI）分子检测使用五标志物 panel（BAT-26、NR-21、BAT-25、MONO-27、NR-24）；基因测序分析包括肿瘤组织和血液样本的MSH2变异检测；影像评估采用18FDG-PET/CT进行疗效监测。样本来源于一名59岁女性患者，其先后罹患直肠癌、降结肠癌和食管鳞癌。

Case presentation

患者2015年诊断为直肠低分化腺癌（III期），经新辅助放化疗及全盆腔廓清术治疗；2022年又患降结肠低分化腺癌（II期），接受左半结肠切除及化疗。2023年1月因疑似林奇综合征接受遗传咨询，血液检测发现MSH2基因c.1012G>C p.(Gly338Arg)变异，当时归类为VUS，不足以确诊。

2023年8月，患者确诊食管鳞癌（IIB期）。值得注意的是，其三处肿瘤均显示相似的MMR缺陷免疫组化模式：MSH2表达缺失，MSH6局灶阳性，MLH1与PMS2表达保留。

分子MSI分析显示ESCC中五个人工微卫星标志均不稳定，支持MMR缺陷表型。

患者按CROSS方案接受新辅助放化疗，2023年12月复查18FDG-PET/CT显示部分缓解。术中因肿瘤侵犯肝及主动脉周围组织未能切除。2024年2月术后再分期发现锁骨上淋巴结转移和直肠癌局部复发。鉴于MMR缺陷特征，开始纳武利尤单抗治疗（480 mg/月），至2024年11月共完成10周期。2024年5月起影像显示食管癌及其转移灶完全缓解。

Discussion and conclusion

基于患者三次独立MMR缺陷肿瘤的发生，多学科团队2024年11月重启遗传检测。三处肿瘤组织均检出MSH2 c.1012G>C种系变异；降结肠癌中还发现CDH1 c.2195G>A p.(Arg732Gln)（约20%变异等位基因频率），推测为体细胞变异。同时，随着证据积累，MSH2 c.1012G>C在ClinVar数据库中由VUS重新分类为“可能致病性”。2025年5月林奇综合征确诊。

该案例强调，即使对于非典型肿瘤（如ESCC），也应积极进行MMR/MSI检测，尤其当患者有多发肿瘤史或疑似遗传综合征时。VUS的再分类需持续关注新证据，并依据ACMG/AMP指南进行——当变异致病性确定性超90%时，可升级为“可能致病性”。这不仅影响患者本人的个体化监测与治疗（如免疫检查点抑制剂应用），也对其家族成员的遗传咨询与携带者识别至关重要。

MMR缺陷/MSI-H肿瘤因高免疫原性而对免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）如纳武利尤单抗高度敏感，持久反应率约40%。美国FDA已基于“组织无关”策略批准ICI用于所有MMR缺陷实体瘤。本病例证明，即使无法手术的晚期上消化道与结直肠癌，抗PD-1治疗仍可带来持久完全缓解，显著改变治疗结局。

这一研究为MMR缺陷在非常见肿瘤中的临床与遗传意义提供了有力证据，推动扩大MMR检测适应症、优化VUS解读流程，并深化了免疫治疗在遗传性肿瘤综合征中的应用价值。