综述：阿特珠单抗/贝伐珠单抗对比酪氨酸激酶抑制剂一线治疗不可切除肝细胞癌的疗效与安全性的系统评价和荟萃分析

本综述系统比较了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo/Bev）与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的疗效与安全性。结果显示，Atezo/Bev在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面显著优于索拉非尼和仑伐替尼，且≥3级不良事件更少。值得注意的是，在非病毒性病因患者中，仑伐替尼展现出更优的生存获益。该研究为uHCC一线治疗的个体化选择提供了重要循证依据。

　　

背景与目的

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的肝脏恶性肿瘤，其中相当比例的患者在确诊时已处于不可切除阶段（unresectable HCC, uHCC）。索拉非尼（Sorafenib）和仑伐替尼（Lenvatinib）等酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine-kinase Inhibitors, TKIs）长期以来是uHCC的标准一线治疗方案。近年来，免疫检查点抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab）联合抗血管生成药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）的联合方案（Atezo/Bev）显示出显著的临床获益，并被批准用于一线治疗。然而，不同治疗方案之间的直接比较证据仍显不足。本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，综合比较Atezo/Bev与TKIs（索拉非尼或仑伐替尼）在uHCC一线治疗中的疗效与安全性。

方法

本研究严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，研究方案已于PROSPERO平台注册（CRD42024571411）。由两名研究者独立系统检索了截至2024年6月的Google Scholar、Medline和PubMed数据库，并辅以手动检索相关参考文献。纳入标准为：比较Atezo/Bev与TKI（索拉非尼或仑伐替尼）用于uHCC一线治疗、并报告总生存期（Overall Survival, OS）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）或安全性数据的原始研究，不限研究设计。最终共纳入12项研究（包括10项回顾性队列研究、1项前瞻性研究和1项随机对照试验），涉及9952名患者（其中3560人接受Atezo/Bev治疗，6392人接受TKI治疗）。使用RevMan 5.4软件进行数据提取与统计分析，采用风险比（Hazard Ratio, HR）和优势比（Odds Ratio, OR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI）作为效应量指标评估结局。

结果

疗效比较：

与仑伐替尼相比，Atezo/Bev显著改善了患者的OS（HR: 0.79, 95% CI: 0.71–0.89, P= 0.0001）和PFS（HR: 0.76, 95% CI: 0.64–0.90, P= 0.002）。与索拉非尼相比，Atezo/Bev同样展现出OS（HR: 0.68, 95% CI: 0.57–0.81, P< 0.00001）和PFS（HR: 0.67, 95% CI: 0.57–0.77, P< 0.00001）的显著优势。

病因亚组分析：

肿瘤病因是影响疗效的关键因素。在病毒性（主要为乙型肝炎病毒HBV和丙型肝炎病毒HCV感染相关）HCC患者中，Atezo/Bev治疗能带来显著的OS获益（HR: 0.72, 95% CI: 0.60–0.86, P= 0.0004）。相反，在非病毒性（如酒精性、代谢相关脂肪性肝病等）HCC患者中，仑伐替尼相比其他方案显示出更优的OS（HR: 1.36, 95% CI: 1.13–1.65, P= 0.001）和PFS（HR: 1.46, 95% CI: 1.04–2.05, P= 0.03）获益。

安全性比较：

在安全性方面，Atezo/Bev方案发生≥3级不良事件的风险显著低于仑伐替尼（OR: 0.43, 95% CI: 0.36–0.51, P= 0.03），显示出更好的耐受性。

其他影响因素：

分析未发现ECOG体能状态评分或Child-Pugh肝功能分级对Atezo/Bev或仑伐替尼治疗的OS有显著影响。

讨论

本荟萃分析结果表明，作为uHCC的一线治疗，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo/Bev）在总体生存获益方面优于酪氨酸激酶抑制剂（无论是仑伐替尼还是索拉非尼），同时具有更好的安全性特征。这一发现强化了免疫联合抗血管生成治疗在该领域的重要地位。值得注意的是，肿瘤的病因学是决定最佳治疗方案的关键因素。对于病毒相关性HCC，Atezo/Bev是更优的选择；而对于非病毒性HCC，仑伐替尼则可能提供更好的生存结局。这种差异可能与不同病因背景下肿瘤的免疫微环境、血管生成通路活化程度以及宿主免疫状态的不同有关。本研究为实现uHCC的个体化一线治疗提供了高级别证据。未来的研究应进一步探索能预测治疗反应的生物标志物，以优化患者选择。

结论

综上所述，在不可切除肝细胞癌（uHCC）的一线治疗中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo/Bev）相较于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）展现出更优的生存结局和安全性。然而，对于非病毒性病因的肝细胞癌患者，仑伐替尼可能是更合适的替代选择。临床决策应综合考虑患者的肿瘤病因、肝功能状况及对治疗不良反应的耐受能力。