双重靶向CAFs与肿瘤细胞的氟化白蛋白纳米笼增强膀胱癌化疗免疫治疗效果

本研究发现并验证了一种新型氟化白蛋白纳米笼系统，可同时靶向癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤细胞，显著增强膀胱癌化疗免疫治疗（Chemoimmunotherapy）效果。该系统通过改善肿瘤微环境（TME）并协同激活抗肿瘤免疫反应，为克服实体瘤治疗抵抗提供了创新性策略，具有重要转化潜力。

　　

Highlight

本研究首次设计合成了达卡巴嗪/苯并硫杂环庚烷（DTIC/14）耦合化合物，其中HIT-1对B16-F10细胞表现出显著细胞毒性（IC₅₀ = 7.86 μM），活性优于DTIC 10.3倍。该化合物可有效诱导细胞凋亡和G0/G1期周期阻滞。

Synthesis

如图1所示，我们通过Friedel-Crafts酰基化反应将茴香醚（1）与酸（2）在P₂O₅/CH₃SO₃H体系中反应，经选择性酮还原以92.0%总收率获得化合物4，且未产生硝基还原副产物。

Conclusion

本研究以易得原料高效合成了抗黑色素瘤候选化合物HIT-1（总收率18.5%）。通过对硫醚8进行双氧化和分子内Friedel-Crafts反应，成功构建了关键苯并硫杂环庚烷骨架。最终经亲核取代和酰胺缩合反应完成目标分子组装。

General methods for chemistry

所有试剂和溶剂均购自商业来源。产物采用硅胶柱色谱（200-300目）或重结晶纯化，反应进程通过TLC监测，使用紫外光或碱性高锰酸钾溶液显色。手性化合物采用手性CIA液相色谱柱分离。核磁共振（NMR）谱使用400 MHz仪器测定。

CRediT authorship contribution statement

林荣天：负责文稿撰写与数据分析；丁文娟：主导项目管理与实验研究；雷闯：负责软件与资源支持；刘伟亮：参与软件与资源协调；李家豪：承担验证与监督工作；胡建玲：负责可视化与验证；钱佳平：参与概念设计与文稿修订；李慧晶：负责数据管理与可视化；吴艳超：开展形式化分析；张家恒：参与研究方法设计。

Uncited references

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Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突。

Acknowledgements

本研究获得国家自然科学基金（21703218、22271070）、深圳市科技创新委员会（JCYJ20180507183907224、KQTD20170809110344233）及深圳市经贸信息委石墨烯制造创新中心（201901161514）的资助。广东省科技计划项目亦对本研究提供了支持。

Conclusion

综上所述，我们开发的HIT-1/PM-ME-1-1透皮给药系统不仅展现出优于DTIC 11.8倍的抗肿瘤活性，还能有效调控DNAJB1、HSPA1B、p53、Bcl-2和Cleaved-caspase 3等关键基因的mRNA和蛋白表达水平。该体系通过刺激抗肿瘤免疫响应，为皮肤黑色素瘤治疗提供了创新性解决方案。